主题：【原创】关于RCT与RWS -- 懒厨
家园 简单整理 互补互补有两种。
有些适合RCT有些适合RWS，这是第一种，这种是证明“有效”的。两者是独立的证明。
RCT后RWS补充，或反过来，这是第二种。但证明的“有效”不同。后者依赖前者成立。
前面一再重复依情况而定。而疫情紧急不适合RCT。后面使用RCT则是在RWS的有效之上，明确具体。比如适用与反应。所以不是一种证明。
比较我们谈论的区别，实质上是讨论独立证明的证据级别。继续重复前文，必须两者都有才行。哪怕是后续的RCT也行。而现在没有。比较没有意义。
这是很早就说过的，单纯方法论比较没什么用的。刀叉和筷子都能从方法层面论证适用与优劣，但实际上又如何呢？
筷子夹带骨牛排，刀叉拿宫保鸡丁。合适吗？
切出来再用筷子，夹出来再用叉子。是一回事吗？
这也就忽略了它们本来不需要另一种方法就可以证明自己。
问题这其实是典型的知行问题，未行何以成知？
会出现这种情况有两种可能。
一、立场先行去理解。为比而比，抽象强调对象的优点。
二、漠视前提的改变。认为对象就一种含义、一种性质。
简单说，问题和两者的具体都没关系，纯粹的立场或者语言问题。
双盲无视情境讨论。看探索性试验、召回和副作用增加导致淘汰就知道双盲的问题所在了。试验设计问题，比如瑞德西韦，也一直未有回应。而具体用法，比如陈王说的，也被无视了。
结论其实综合起来就只有一句：把对象的定义等于现实。
- 复 简单整理
家园 不是这样的，RCT比RWS严格 这两种不是互补，而是递进。
根本没有什么疫情紧急不适合RCT。美国两个mRNA疫苗也是经过严格三期临床双盲实验的。只不过是三个phase同时开始做，所以快。正常情况下药厂不敢这么赌，害怕失败面临巨额亏损。
这就跟闭卷考试和开卷考试一样。并不是说开卷考试不能考察学生的水平。真实社会的考试都是开卷考试。但如果有一个学生在其他人都是闭卷考试的情况下，自己一定要求开卷考试，而且不限时长，还要上网搜索答案，而且分数还必须跟闭卷的一个标准对待，还非要说“单纯方法论比较没什么用的。刀叉和筷子都能从方法层面论证适用与优劣”。这学生大概率要么成绩不好，要么脑袋有问题。
家园 这个说法有两个前提 冰冻兄没有注意语境核心：清肺排毒汤。什么时候投入使用的？什么时候写进诊疗方案的？相比ACTT-1／ACTT-2呢？
一、
在没有RCT的情况下，如何判断清肺排毒汤的RWS不如RCT？
二、
如果RWS足够完美，李静不会这么说吧？这不就默认了RWS就是不如RCT那么可靠吗？“不要想着走捷径，用RWS就可以万事大吉了。”二是懒厨兄的话，而且一直重复。这里只是指出懒厨兄的话从来都是有问题的。比方，也不能脱离这个语境。比如一直说明使用范围的问题，从来都被无视。
因为
“将有望进一步确证其临床疗效”是指第二种。
“默认了RWS就是不如RCT那么可靠”是指第一种。
我自己说的也是：
当然，现在已经有了这种数据，已经可以进行下一步的对照试验了，所以最后说的是“Further validation with randomized controlled trials is needed to support the use of QPT worldwide for COVID-19.”这种“互补”本来就是递进，无非是表达问题。
这里的关键在于，否认RWS得出的“有效性／显著性”，而且是用“无法排除”安慰剂效应这样的理由。
要注意，这里的说法都是针对懒厨兄的疑问作出的回应，单独看未免觉得怪异。比方，也不能脱离语境讨论。这里只是强调适用范围。
其实疑问就只有一个：
RWS的证据级别是否和RCT一致？
以上说法并未涉及到这一点，但这里想要证明的恰好是，如果没有具体的内容，单纯从理论上是不可能有结果的。最多是他们在自己的逻辑体系里成立。
补充当然我成绩不好，脑袋也有问题，不看也罢。战线拉这么长，最开始无非是想说
这里的研究局限并不影响结论，因此就变成了针对方法判断，而不是针对实际判断了。而且我也说
单纯就事实来说，我觉得排毒汤没用都没关系，因为自己没有你们争论的那种立场。演进到这种程度，到底是我不看人家帖子，还是我不看人家帖子？
另外，疫情紧急是指
现有数据来源背后的情况，也不支持这种实验设计。因为疫情初起就投入使用，2020年2月18写入诊疗指南、规范使用。
补充而且“worldwide”和“only included”一直都被无视。
说到底，问题其实和医学没有任何关系，纯粹的漠视和混淆概念而已。
家园 标准的争夺，归根到底是对利益的争夺 1. 判断标准的争夺，归根到底是对利益的争夺。
从药物研发者的角度来讲，一定会挑最符合自己利益的实验结果申报。实际结果就是五花八门的实验设计和标准。
从药物审批者的角度来讲，一定希望申报上来的药物都是按照高标准严要求的测试结果。但结果一定是事与愿违。
药物研发者和药物审批者的博弈，短时间会停留在一个稳定状态。这个稳定状态在美国推进到了双盲随机测试。但以后会不会RCT成本快速上升而降低标准，或者加上RWS的数据加快药物审批？真有可能。
2.1. RCT与RWS比较最核心的，不是数据质量的比较，而是成本的比较。
300例高质量数据和30万例低质量数据，哪个更有意义？这个很难讲。
但动辄上千万甚至上亿美元的三期临床RCT成本，和成本可以转嫁到消费者身上的RWS相比，后者优势太明显了。
而且对中国来讲，很多中药不愿意做三期临床，成本也是重要因素。中药利润很可能无法覆盖三期临床成本，而且大概率通不过。
从这个角度来讲，RCT与RWS确实可能是互补的关系，因为有些根本就不会做RCT的药，或许会选择RWS。要说是递进关系，也没错。
3. 美国讨论的RCT与RWS，和中国讨论的RCT与RWS，很可能就不是一回事。
美国的RCT与RWS， 主要是两种情况。1. 在完成了RCT，得到FDA获批的情况下，进入其他国家受阻，然后希望用成本更低的RWS来得到数据争取在他国获批。2. 希望把一些已经获批的抗癌药物，应用到未获批的癌症病人类型身上。比如把治疗乳腺癌的药物，用在白血病人身上。
中国的情况是，在完全没有RCT的情况下，希望能用RWS取代。说老实话，我们连房价都能造假，对药效结果搞一搞太容易了，况且潜在利润巨大。
通宝推：普鲁托,家园 浏览本楼时一直有个疑惑，此帖惑解 对于新药/新用，不论RCT还是RWS试验，都是为了让药在CFDA/FDA获批、上市。
那好，在正式上市之前，RWS大量的给患者使用是怎么回事？
所以，对于新药，RWS是不存在的，或者患者数量很小，否则违背伦理。
兄台对于美国TCT/RWS的解释让人豁然开朗。
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中国第一个靠RWS注册上市的新药是国产氟轻松球内注射剂，是今年4月份完成的。美国的这类药FDA是在2018年批的。这是目前慢性葡萄膜炎最好的药。
慢性葡萄膜炎会致盲，国内之前靠球内注射地塞米松、曲安奈德什么的来治疗，而且这是超范围治疗。在二药的说明书里都是可局部注射、关节腔内等，没有球内注射的用法。我查了一下，只有施贵宝产的曲安奈德有球内注射的说明。
国内医生这种超范围用药其实为药物RWS提高了数据，但涉嫌非法。
家园 看看之前发的 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》就知道了。前面说过很多次的“适用范围”、“明确具体。比如适用与反应”都是在解释RCT和RWS的所谓互补。最基本的就是
1.增加或者修改适应症；
2.改变剂量、给药方案或者用药途径；
3.增加新的适用人群；
4.添加实效比较研究的结果；
5.增加安全性信息；
6.说明书的其它修改。
为药物上市后要求或再评价提供证据基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整
例如，传统临床试验因样本量有限，往往在研究计划中忽略或无暇顾及亚组效应，使得潜在的治疗应答者或具有严重副作用的高风险人群的重要信息不能充分体现，从而导致目标人群失准。由于真实世界数据往往是不同类型的大数据，通过详尽的分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。这是RWS对RCT的补充，也就是真实世界研究对已上市药物的补充。至于不适合RCT的情况，也略有提及，比如
但RCT有其局限性：一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统RCT或需高昂的时间成本。例如，针对某些罕见病的临床试验，由于病例稀少导致招募困难；针对某些缺乏有效治疗措施的危及生命的重大疾病，随机对照试验往往存在伦理问题。而RWS之后再做RCT是另一种，对于中药来说，就是“历史经验”、“理论应用”，还有试验确证。典型就是QPT的序列是先做了二百人左右的试验，确证效果才允许后续展开，而后进入诊疗指南的。当然，先期的单方药材研究也是有的。
就补充关系而言，实际上是替代了Ⅰ、Ⅱ期临床，确证之后直接进入Ⅲ期。
所谓“不经RCT”，理论上是不存在的。当然很多人希望如此，所以要看实际如何。
没有Ⅲ期就大量临床使用，这才是问题所在。对于本例，就是疫情问题了。QPT的“确证”到大规模应用，相比瑞德西韦快了多少？所以才说疫情紧急，这个例子不是一般的例子。
说真的，这些都是前面提到过的，而且大部分是再次引用自己的话。可能是表达不好，也可能是战线过长，总之，总是会被无视掉。这些可都是谈论的基础啊！而且陈王和qq兄也说过很多次。
补充：就利益问题而言，由于中医药有自己的理论和大量验方，还有长期实践积累，可以直接进入真实世界研究，而不再需要探索性试验。进而，也就减免了成本，同时有了操作空间。但这个空间依然要具体而论，Ⅲ期既可以十分严格，也可以十分宽松。虽然因为以临床终点为基础，理论上要难得多。
通宝推：阴霾信仰,燕人,
家园 这已经是另一个话题了，这些之前我也说过 之前说过CDT现在可以查到新上市中药的临床。现在纠结的多数是针对地方药的遗留问题或者早期实验的不规范。
比如连花清瘟，一般是质疑造假和内部操作。反正这种事不少。都能自己出一个标准，显然背后的力量很强大。肯定有问题。
首先中成药（新药）08年之后必须做临床（双盲）。而且12年之后的必须公开。虽然18年出台政策减免经典名方的流程，但实际上的不会少。国家药物临床试验登记与信息公示平台可以查到，Ⅲ期从未少过。中成药的管理一直比仿制药严格得多。
当然，这就会有四个问题。一、拟方用药不在范围内。由于标准化要求，这很难做到。当然自拟方“基本”不可能过审批。二、不包括历史审批。比如知名利益集团，典型是少民医药集团。三、证明有限，也就是只能证明某个厂家的产品规格。四、有些只做完Ⅱ期就不再继续。
实际上《中药注册管理补充规定》有这么一条：
具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行 Ⅲ 期临床试验。为什么还是没多少直接Ⅲ 期的？
很简单，基本一致90%做不到，因为成本极高。
其次就权力干预的空间而言，双盲告诉我们实际上和真实世界研究差距并不大。就像之前说的
两者都是蒙古大夫披个统计马甲。当我们在讨论具体如何的时候，不能根据假想如何，这也是为什么一直说，懒厨兄的说法没办法有结论。因为
不能用可能代替事实。如果按可能，用过去的丑闻和漏洞来举证可能，那可就无边无际了。中西医都是。就事实而言，这种操作当然是无边无际的。又没少过。
但是这里并不是在讨论实际操作的问题，而且就算要讨论实际操作的问题，瑞德西韦修改临床终点，后面又用RWS补充研究，又何曾理过？用EUA论证双盲试验肯定有问题？
再者补充说的是两种情况，前面已经说过……再说一次
首先进行RCT，然后再进行RWS。或者首先进行RWS，然后进行RCT。
“首先进行”之间，是互补关系，这是第一种。也就是有些情况RCT很难设计、成本极高、条件掣肘、伦理风险等等。先选用RWS进行研究。反过来也可以。
“首先”和“然后”之间，是互补关系。这是第二种。不管是递进、互补，补充缺失，发现风险，确证适用……总的来说，要有前面研究，才能有后面的递进。
懒厨兄可以不接受RWS得出的结果，这没什么问题。问题是想要从设计上认为不可能排除安慰剂，这完全不是一个概念了。然后他接受互补的同时，还继续强调这点，才有了互补的说明。单独看当然觉得奇怪。
我们也可以直接否认QPT，我觉得这没什么问题。我强调的始终是，明明使用了严谨的研究方法，但是依然从方法、理论方面否认结果的有效性。但“有效性”都是方法定义的。当试图用一个否认另一个的时候，必须要有结果，而不能空谈理论。所以这样说过：
因此可以判断仍需进一步确认，但是却不能说没有RCT就不行。这是两回事。说实在的，目前不看好。但也不会轻易这么说。最后成本、利益之争，这些大家当然都明白。其实这里除了中药“大概率通不过”、“我们连房价都能造假”都是之前楼层说过的。
其他补充上贴：ACTT-1的EUA是有限的，只限于重症。正式批准2020年10月22。
再看看QPT已经治疗多少了？
家园 九十年代就有人认为三期试验目的是垄断而不是药效 家园 是因为药效而产生的垄断，专利权就是法律授予的垄断权。
家园 现在不能补充了？ 目前为止的过程：
疫情→尝试多种方案→脱颖而出→写入诊疗方案→扩大使用→RWS确证（完成）→RCT确证（招募）
应急专项工作2020年1月27日，写入诊疗方案2020年2月18日。
预印版发表于2020年7月31日，美国双盲招募2021年7月01日。
ACTT-1是2020年2月21开始，2020年5月21完成。EUA是2020年05月01。
ACTT-2是2020年5月08开始，2020年7月31完成。EUA是2020年11月09。
瑞德西韦改终点之类的问题就不用说了。
中医是学医费人，会有尚未确证直接投入使用。但大家不都是这么试过来的吗？
前面回应互补是在说，RCT和RWS确证的内容不是“一回事”。不管是RWS之后RCT，还是RCT之后的RWS，主要补充力所不及。说递进也没什么问题。
但证明的内容已经有差异，不能证明懒厨兄的意见，也就是——文章的结论没意义、RWS没法证明有效。何况现在还没有（他能接受）的RCT结论。于是就有了这一系列帖子。三个主题帖下面恐怕有上百楼，像罗兄都懒得理了。
说真的，这个和医学实际上没有关系。大部分数据都是后查明确的。重要的是这个过程中，所有的混淆和漠视，都只能反映出这是无关事实的立场之争。
通宝推：审度,
家园 这个比方有点意思 这就跟闭卷考试和开卷考试一样。并不是说开卷考试不能考察学生的水平。真实社会的考试都是开卷考试。
感觉这个比方还是有一定的道理。
家园 RWS的数据量远高于RCT 时间长度也可以远超过RCT，有多少严格通过RCT的最后发现有严重问题，不得不撤回，就是受惠于不少RWS的数据。因此不能说RCT和RWS的关系是递进。
家园 RWS的数据量高，数据质量低 300例高质量数据和30万例低质量数据，哪个更有意义？
一组特定的300例患者的数据集，和一组质量较差的30万例患者的数据集，在对新药进行评估，确定其能否上市和准入医保时，你会选择其中的数据集？
在上一个周末（11月23日），第三届国际健康金融高峰论坛上，神州医疗副总裁王芳谊提出了这样一个问题。
这两个数据集代表的分别是随机对照临床试验（RCT）和真实世界研究（RWS）。
最佳小规模的数据集对应的是RCT，长期被视为评价药物有效性的“金标准”，并为药物临床试验普遍采用。 “三高三小”-高度选择人群，高费用，高度内部一致性；研究观察时间短，样本量一般较小，真实世界替代小。尤其是对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，常规RCT或难以实施，或需高昂的时间成本，或可能引发临床问题。
低质量大规模的数据集对应的是RWS，经过大数据和科技的发展，才有了某些疾病30万甚至更大规模的数据集，给药品评估带来了新的可能性。
而恰好选择300例的临床试验数据还是30万例的真实世界数据，这其实不是一个单选题。真实世界证据的主要作用是与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，提高药物研发的科学性和效率，而非替代之。
300例高质量数据和30万例低质量数据，还真不好选。
但干嘛一定要选边站呢？如果条件允许的话，300例高质量数据 + 30万例低质量数据，不是更好？
但是如果药物有严重副作用，伤害到300人和30万人，这个该选哪个就一清二楚。
有些中药本身就是有严重副作用。
这里面还有一个问题，就是已经把药物用到30万人之后，药物相关的利益集团已经形成。要把这些利益相关者打压下去，付出的代价要比只有300人小规模的时候大得多。