主题：【原创】大师的背后（上） -- Silvia
家园 【原创】大师的背后（上） 只是一个药的故事，既没有绯闻，也没有秘史。
看到有关大师的讨论，临时起意。当一回标题党。
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在妇科恶性肿瘤中，子宫颈癌是威胁妇女健康的第二杀手，仅次于乳腺癌。全球每年大约有５０万妇女罹患子宫颈癌，２４万因此死亡。在发达国家，得益于巴氏涂片等常规筛检技术的普及，早期病变检出率高，子宫颈癌的发病率已有了显著的降低。
然而在发展中国家，由于医疗保健水平相对低下，甚至连常规的筛检手段都不具备，子宫颈癌仍然是一个颇为严峻的问题。在中国，每年约有１０万妇女罹患子宫颈癌，其中70%在农村，死亡率占总癌症死亡率的第一位。著名艺人梅艳芳和李媛媛，都在四十岁的盛年不幸死于这一疾病。
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外链图片需谨慎，可能会被源头改梅艳芳和李媛媛都不幸死于子宫颈癌
鉴于子宫颈癌对人类造成的巨大威胁，它老早就成为医学界的研究对象。在１８４２年，有意大利医生注意到，只有妓女和已婚妇女才有可能患上子宫颈癌，而修女则与之无缘。这自然让人联想到，子宫颈癌与性行为有关。但究竟是何种因素致癌，却很长时间没有定论。一百多年来，各种似是而非的假说不断地提出，又不断地被否定。其中一个比较搞的与犹太人有关：
１９０１年柳叶刀杂志报道，犹太妇女罹患子宫颈癌的机率非常小。于是犹太人的各种奇风异俗，都被拿出来进行一番考察。考虑到犹太男人施行包皮环切的传统，又有人猜想，致病因子是不是就藏在男人的包皮垢里？但后来发现，犹太人确实是上帝的选民：即便与外族通婚，苏联犹太妇女依然很少罹患子宫颈癌；而嫁给犹太人的阿拉伯妇女患子宫颈癌的比例却没有明显下降。
大师就在这种众说纷纭，你方唱罢我登场的背景下出场了。
外链图片需谨慎，可能会被源头改祖豪森（Harald zur Hausen） 出生于1936年，童年时代赶上了二战。幸运的是，全家平安地度过英美空军的狂轰滥炸。战后祖豪森进入波恩大学学医，并最终于1960年在杜塞尔多夫大学获得博士学位。随后两年的住院医师经历让祖豪森认识到，自己真正喜爱的还是做科学研究。于是他又回到杜大，在微生物及免疫学实验室当上了一名研究助理。
尽管德国的医学曾辉煌一时，但残酷的二战已摧毁了这一切。作为战后成长起来的新一代，祖豪森在研究工作中深切地体会到自己所受教育的不足，尤其是新兴的分子生物学。象当时的不少有志青年一样，祖豪森把目光瞄准了大洋彼岸的美国，积极寻求留学的机会。
终于在1966年，费城儿童医院的病毒学实验室接受祖豪森做博士后。当时的教授是因为希特勒的排犹政策而移居美国的德国人Werner Henle，实验室的研究方向是新发现的致癌EB病毒。三年的留学经历不仅让祖豪森接受了完整的分子生物学训练，还使他获得了德国沃滋堡大学职位。于是在1969年，祖豪森组建起了自己独立的研究组，继续研究EB病毒。不久，祖豪森就在巴基氏淋巴癌细胞中发现了EB病毒的DNA片断，证实了EB病毒通过将自己的DNA整合到宿主细胞的基因中，从而诱发癌变。这是祖豪森通往诺贝尔奖道路上的第一块基石。
1972年祖豪森被纽伦堡大学聘为临床病毒学教授。在实验室搬迁的同时，他也改变了自己的研究方向，开始致力于子宫颈癌的研究。
当时的流行病学研究发现，很多子宫颈癌患者都感染过疱疹病毒。大家普遍认为它就是导致子宫颈癌的元凶。祖豪森根据自己在EB病毒研究中积累的经验推测，如果疱疹病毒真的是杀手的话，一定可以在癌细胞中检测到这种病毒的DNA。可是经过一番努力后，他们怎么也找不到预期的DNA序列。因此祖豪森认定疱疹病毒不是凶手，子宫颈癌一定还有另外的致癌病毒。
与此同时，祖豪森在文献中看到大量关于生殖器疣发生癌变的报道。于是他开始注意到导致生殖器疣的乳头瘤病毒，并提出了一个有些出人意料的假说：子宫颈癌是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的。
在生物研究这一行当里，光有idea是远远不够的，如何实现才是最重要的。大师可不能光说不练。尽管反应寥寥，祖豪森还是决定自己动手来证实这一假说。应该说，这一决定有些超前于时代。要知道当时的技术手段还很落后，现在稀松平常的PCR等利器，在那时还没有发明。要在癌细胞中搜寻病毒的基因序列可不是件容易的事。况且当时也不知道，人的乳头瘤病毒有1００多型。再加上在病毒DNA整合进宿主基因的过程中，还会发生基因序列的断裂和丢失。因此这项工作不偙是大海捞针。祖豪森也确实在最初的几年里几乎一无所获。
但大师就是大师，祖豪森认定自己的想法是正确，一直坚持了下来。随着分子克隆和DNA检测技术的改进和发展，祖豪森的耐心和细致终于在８０年代初得到了回报：经过十年的艰辛工作，实验室锁定了最重要的两种高危致癌型别：HPV-16 和HPV-18，约７０％的子宫颈癌是由它们导致。这不仅为控制和最终征服子宫颈癌指明了正确的方向，而且再次证实了肿瘤可由病毒感染所致，推动了人类肿瘤病毒的研究。
外链图片需谨慎，可能会被源头改子宫颈癌的元凶
经过多年的深入研究，目前我们对乳头瘤病毒致癌的机理已经有了比较清楚的认识：高危乳头瘤病毒含有两个高致癌基因E６和E７，当它们嵌入宿主的DNA后，能使宿主细胞产生E6和E7蛋白。这两种蛋白能抑制和干扰原有的抑癌基因p53和Rb，从而使宿主细胞不停歇地分裂增殖。
尽管祖豪森捉住了子宫颈癌的元凶，但并没有马上给他带来应有的荣誉。在相当长的时间里科学界并没有完全认可他的成就，不少人对此还将信将疑。甚至有人还刻薄地认为祖豪森干的不过是体力活，在科学上并没有太多的创新。因此祖豪森在２００６年之前，并没有获得什么显赫的科学大奖。
但２００６年发生的一个重大事件，让所有的怀疑都一扫而光。卡罗林斯卡的教授们也摒除一切顾虑，最终在２００８年把诺贝尔奖颁给了祖豪森。
家园 大师，那个犹太人低发病率的现象有解释吗？ 家园 无他,人基因好
家园 花 家园 【原创】大师的背后（下） 周健和弗雷泽向世人展示了如何利用基因工程的方法人工构造出乳头瘤病毒的外壳。但由L1和L2蛋白组装成的外壳仍然存在较大的畸变，与真正的病毒在外形上有不小的差别。因此外界对他们制造的这种颗粒能否有效地激发人体的免疫力心存疑虑。
这一研究领域的竞争是非常激烈的。１９９１年周健和弗雷泽在西雅图国际会议上首次公开了自己的发现，为疫苗研发指明了方向。紧随其后，美国乔治敦大学的研究组在１９９２年发现，就激发人体的免疫力而言，L1蛋白就足够了，颗粒外形的好坏才是关键。马上跟进的美国国家癌症研究所利用L1蛋白制造出近乎完美的类病毒颗粒。而现在上市的疫苗都是这类只含L1蛋白的颗粒。
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外链图片需谨慎，可能会被源头改美国乔治敦大学的Schlegel（上）和国家癌症研究所的Lowy与Schiller（下）也对子宫颈癌疫苗做出重大贡献
现代制药业严重依赖专利制度来保护研发新药所需的天文数字的投资。因此澳美所有参与并做出独到贡献的研究机构都竞相申请了大量的专利，以便在与药厂谈判转让时获得更好的利益。由于这些专利的覆盖区域相互重叠，尤其是对昆士兰大学专利的质疑，导致有关大学和研究所对簿公堂，开始了一场长达十余年的专利混战。其中的跌宕起伏，峰徊路转，向世人充分展示了专利官司的错综复杂。
官司在２００７年最终落下了帷幕，昆士兰大学获得利用类病毒颗粒制造疫苗的专利，乔治敦大学则获得L1蛋白激发免疫力的专利，而国家癌症研究所的专利为L1蛋白的自组装。由于诺贝尔奖最多只能授予三人，因此这三个做出重要贡献的研究组只能出局了。
在专利大战的同时，各研究机构已将自己的专利分别授权给了进行疫苗研发的制药厂。昆士兰大学最初将专利卖给了一家澳洲的本土公司CSL，但不久CSL觉得独自研发所需资金太多，风险太大，于是转手授权给了默沙东。而葛兰素史克则从美国的相关研究组获得了授权。由于专利官司的最终结果有很大的不确定性，为了保护已有的投资，这两大巨头之间又签订了专利的交叉授权协议，也即不管官司的最终结果，两家药厂都可以平等地使用这些专利，从而规避了相应的风险。
最终在疫苗研发中，默沙东走到了前面，开始进行临床试验。这时一个令人挠头的问题出现了：
试验的疫苗是针对病毒的。如果以此名义向FDA申请，将来进行市场宣传时，就不能直接宣称疫苗能够预防癌症。显然震撼力小了很多，对市场营销很不利。而要向FDA证明疫苗能够预防癌症，则又不那么容易，要知道这时大家还没有完全接受祖豪森的发现。
乳头瘤病毒是子宫颈癌的必要条件，但不是充分条件。感染者中只有不到5％的人会发展成癌症，时间也要十几二十年。因此以罹患子宫颈癌本身作为双盲的临床试验的判据，是不经济，不现实的。而且使得这种双盲试验对对照组的人来说，也是不人道，不符合伦理的。
外链图片需谨慎，可能会被源头改华盛顿大学的考茨基教授
默沙东聘请了西雅图华盛顿大学的流行病学教授考茨基（Laura Koutsky）来帮忙。８０年代末期考茨基在华大招募了９００名妇女进行了三年的乳头瘤病毒流行病学研究。她发现，妇女在感染了高危乳头瘤病毒后，只需几个月的时间，就能观察到癌前病变，如子宫颈上皮内肿瘤和原位腺癌。以往的涂片检查已经知道这种病变是通往子宫颈癌的必由之路。而且，如果马上采取措施的话，就能制止这种病变进一步发展成癌症。
无疑这是一种极好的判据，不仅极大地加速了临床试验，而且也规避了伦理上的障碍。在２００１年的公开听证会后，FDA同意默沙东以此为基础，推进人体临床试验。在２００５年末，默沙东报告了Gardasil的第三期试验结果：
１３个国家的１１５０２名年轻妇女参加了试验，年龄在１６到２６岁，在试验前未发现感染乳头瘤病毒。她们被随机地分为接种组和对照组。在为期２５个月的试验中，５７３６名至少接种过一次疫苗的妇女中，只发现一例上皮内肿瘤。所有完成三次接种的５３０１人，则没有发现一例癌前病变。与之相对照，５７６６名完全未接种的妇女中，发现了３２例上皮内肿瘤和４例原位腺癌。
据此FDA于２００６年批准了Gardasil的上市。葛兰素史克的Cervarix也在随后的２００7年获准上市。目前一些欧洲国家已将这类疫苗纳入公共卫生系统，为未成年少女免费接种。
但现在谈论子宫颈癌的终结还为时过早。目前上市的疫苗还不是治疗型的，换句话讲，它们只对从未感染过乳头瘤病毒的人群有保护作用。出于经济的考虑，Gardasil和Cervarix只能预防高致癌的HPV-16和HPV-18(还有约3０％的子宫颈癌是漏网之鱼)。而且我们还不能肯定这类疫苗终生有效。
总之，同志还须努力，曙光在前头。
通宝推：jboyin,家园 请教一个问题 我的粗浅理解，疫苗就是能让人的免疫系统能够识别和消灭每一种病毒，那为什么感染过病毒的人，用疫苗就不能起到保护作用了呢？
比如肝炎疫苗就不能治疗肝炎，为什么不行呢？
- 复 请教一个问题
家园 这个有各种原因 一般来说，已经感染的病例自身已经有免疫能力，再注射疫苗并不能增加免疫能力。而感染的病毒往往会利用各种机制，或躲藏到免疫系统无法攻击的地方，或快速增值导致免疫系统过载。
具体到肝炎，肝炎病毒是通过RNA逆转录把基因嵌入到肝细胞DNA上的。人体免疫系统只能清除细胞/病毒但不能清除DNA上的基因。因此，一旦病毒嵌入肝细胞DNA上,唯一可治愈的途径就是清除所有的携带病毒DNA的肝细胞。如果绝大多数肝细胞已经被感染，那么这么做等于自杀。
其实有一些疫苗是可以在感染后注射的，比如狂犬病疫苗，就是在怀疑感染后再注射的。这是利用病毒本身在体内的增值在初期很缓慢的特性，在怀疑感染后注射较大量的疫苗快速激活免疫。
- 复 请教一个问题
家园 疫苗本身就是病毒 疫苗的种类有很多，有灭活疫苗、DNA疫苗、减毒疫苗等，通俗的讲疫苗就是将病毒的致病性部分去掉，只保留能引起身体免疫系统激活的抗原性的部分，在病毒入侵前预激活身体的免疫系统，让身体的免疫系统产生记忆的免疫细胞，这样注射疫苗后，一旦病毒入侵，身体的免疫系统（主要是适应性免疫)就能充分及时调动起来，将病毒消灭.
家园 好文花之！
家园 赞silvia 另外一位中国学者，曾毅在EB病毒致鼻咽癌上也作出了相当大的贡献。
家园 白人年轻女性的HPV感染率差不多50% 校医院的妇科大夫见人就问两个问题：你是怀孕了还是感染性病了？
家园 打过疫苗的出来现身说法下 当时还是学校优惠价，800一支，合计2400HKD，分三个月打，如果你错过了集中注射期，那就要交一千多一支去医院打。理论上是有5年以上的疗效，确实是建议X生活之前注射，但是并不代表之后注射就没有效果了，总之建议女性注射
不知道有效没，但是还是很谨慎的注射了。我觉得对于目前中国的医疗体系来说，这个成本太高了，目前普及还有点困难，而且不是一次性注射疫苗，很不方便。恐怕还需要很长的一段时间
另外，我得说，中国女性，在这方面的病症上有严重的讳疾忌医思想，都不好意思，想逃避，觉得这样是自己的错。我曾经在天涯看到专门的帖子，很多人都说，我知道很不舒服，但是不想去医院，觉得检查很可怕，或者随便去私立医院看一下（这也和近年泛滥的小广告有很大关系）。太缺乏医疗保健卫生常识，造成了很多悲剧
同时，男性在这方面的责任感有待加强，我看过很多姑娘哭诉都是因为她们的男朋友如何肆意妄为，出了事还怪女生太麻烦……
这事说起来就长了，总之，希望国家医疗体系有所改善，大家规范自身，多学点医学保健常识，慢慢改进吧