主题：【原创】大师的背后（上） -- Silvia
只是一个药的故事，既没有绯闻，也没有秘史。
看到有关大师的讨论，临时起意。当一回标题党。
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在妇科恶性肿瘤中，子宫颈癌是威胁妇女健康的第二杀手，仅次于乳腺癌。全球每年大约有５０万妇女罹患子宫颈癌，２４万因此死亡。在发达国家，得益于巴氏涂片等常规筛检技术的普及，早期病变检出率高，子宫颈癌的发病率已有了显著的降低。
然而在发展中国家，由于医疗保健水平相对低下，甚至连常规的筛检手段都不具备，子宫颈癌仍然是一个颇为严峻的问题。在中国，每年约有１０万妇女罹患子宫颈癌，其中70%在农村，死亡率占总癌症死亡率的第一位。著名艺人梅艳芳和李媛媛，都在四十岁的盛年不幸死于这一疾病。
梅艳芳和李媛媛都不幸死于子宫颈癌
鉴于子宫颈癌对人类造成的巨大威胁，它老早就成为医学界的研究对象。在１８４２年，有意大利医生注意到，只有妓女和已婚妇女才有可能患上子宫颈癌，而修女则与之无缘。这自然让人联想到，子宫颈癌与性行为有关。但究竟是何种因素致癌，却很长时间没有定论。一百多年来，各种似是而非的假说不断地提出，又不断地被否定。其中一个比较搞的与犹太人有关：
１９０１年柳叶刀杂志报道，犹太妇女罹患子宫颈癌的机率非常小。于是犹太人的各种奇风异俗，都被拿出来进行一番考察。考虑到犹太男人施行包皮环切的传统，又有人猜想，致病因子是不是就藏在男人的包皮垢里？但后来发现，犹太人确实是上帝的选民：即便与外族通婚，苏联犹太妇女依然很少罹患子宫颈癌；而嫁给犹太人的阿拉伯妇女患子宫颈癌的比例却没有明显下降。
大师就在这种众说纷纭，你方唱罢我登场的背景下出场了。
祖豪森（Harald zur Hausen） 出生于1936年，童年时代赶上了二战。幸运的是，全家平安地度过英美空军的狂轰滥炸。战后祖豪森进入波恩大学学医，并最终于1960年在杜塞尔多夫大学获得博士学位。随后两年的住院医师经历让祖豪森认识到，自己真正喜爱的还是做科学研究。于是他又回到杜大，在微生物及免疫学实验室当上了一名研究助理。
尽管德国的医学曾辉煌一时，但残酷的二战已摧毁了这一切。作为战后成长起来的新一代，祖豪森在研究工作中深切地体会到自己所受教育的不足，尤其是新兴的分子生物学。象当时的不少有志青年一样，祖豪森把目光瞄准了大洋彼岸的美国，积极寻求留学的机会。
终于在1966年，费城儿童医院的病毒学实验室接受祖豪森做博士后。当时的教授是因为希特勒的排犹政策而移居美国的德国人Werner Henle，实验室的研究方向是新发现的致癌EB病毒。三年的留学经历不仅让祖豪森接受了完整的分子生物学训练，还使他获得了德国沃滋堡大学职位。于是在1969年，祖豪森组建起了自己独立的研究组，继续研究EB病毒。不久，祖豪森就在巴基氏淋巴癌细胞中发现了EB病毒的DNA片断，证实了EB病毒通过将自己的DNA整合到宿主细胞的基因中，从而诱发癌变。这是祖豪森通往诺贝尔奖道路上的第一块基石。
1972年祖豪森被纽伦堡大学聘为临床病毒学教授。在实验室搬迁的同时，他也改变了自己的研究方向，开始致力于子宫颈癌的研究。
当时的流行病学研究发现，很多子宫颈癌患者都感染过疱疹病毒。大家普遍认为它就是导致子宫颈癌的元凶。祖豪森根据自己在EB病毒研究中积累的经验推测，如果疱疹病毒真的是杀手的话，一定可以在癌细胞中检测到这种病毒的DNA。可是经过一番努力后，他们怎么也找不到预期的DNA序列。因此祖豪森认定疱疹病毒不是凶手，子宫颈癌一定还有另外的致癌病毒。
与此同时，祖豪森在文献中看到大量关于生殖器疣发生癌变的报道。于是他开始注意到导致生殖器疣的乳头瘤病毒，并提出了一个有些出人意料的假说：子宫颈癌是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的。
在生物研究这一行当里，光有idea是远远不够的，如何实现才是最重要的。大师可不能光说不练。尽管反应寥寥，祖豪森还是决定自己动手来证实这一假说。应该说，这一决定有些超前于时代。要知道当时的技术手段还很落后，现在稀松平常的PCR等利器，在那时还没有发明。要在癌细胞中搜寻病毒的基因序列可不是件容易的事。况且当时也不知道，人的乳头瘤病毒有1００多型。再加上在病毒DNA整合进宿主基因的过程中，还会发生基因序列的断裂和丢失。因此这项工作不偙是大海捞针。祖豪森也确实在最初的几年里几乎一无所获。
但大师就是大师，祖豪森认定自己的想法是正确，一直坚持了下来。随着分子克隆和DNA检测技术的改进和发展，祖豪森的耐心和细致终于在８０年代初得到了回报：经过十年的艰辛工作，实验室锁定了最重要的两种高危致癌型别：HPV-16 和HPV-18，约７０％的子宫颈癌是由它们导致。这不仅为控制和最终征服子宫颈癌指明了正确的方向，而且再次证实了肿瘤可由病毒感染所致，推动了人类肿瘤病毒的研究。
子宫颈癌的元凶
经过多年的深入研究，目前我们对乳头瘤病毒致癌的机理已经有了比较清楚的认识：高危乳头瘤病毒含有两个高致癌基因E６和E７，当它们嵌入宿主的DNA后，能使宿主细胞产生E6和E7蛋白。这两种蛋白能抑制和干扰原有的抑癌基因p53和Rb，从而使宿主细胞不停歇地分裂增殖。
尽管祖豪森捉住了子宫颈癌的元凶，但并没有马上给他带来应有的荣誉。在相当长的时间里科学界并没有完全认可他的成就，不少人对此还将信将疑。甚至有人还刻薄地认为祖豪森干的不过是体力活，在科学上并没有太多的创新。因此祖豪森在２００６年之前，并没有获得什么显赫的科学大奖。
但２００６年发生的一个重大事件，让所有的怀疑都一扫而光。卡罗林斯卡的教授们也摒除一切顾虑，最终在２００８年把诺贝尔奖颁给了祖豪森。
期待后续
而且这坑挖的相当科学，正好抓住了读者的要害
印象中这个疫苗是越早打越好，最好是在有性行为之前，袋鼠国好象是25岁（还是30岁？）以下的女性可以免费注射
２００６年美国FDA批准了第一个子宫颈癌疫苗Gardasil的上市。之前默沙东进行的三期临床试验中，该疫苗表现优异，对预防子宫颈癌１００％有效。作为第一种以预防癌症为目标而研制的疫苗，Gardasil是人类征服癌症道路上的重要里程碑，被时代杂志评为当年十大新闻。应该说明的是，由于乙肝病毒也能导致肝癌，因此乙肝疫苗才是第一种预防癌症的疫苗。但由于子宫颈癌单一的致癌病因，人乳头瘤病毒疫苗对癌症的预防效果更好，意义更大。
Gardasil的优异表现彻底平息了对子宫颈癌病因的争论，无可争辩地证实了祖豪森的假说。为了减少子宫颈癌在医疗保健上的巨大开销，一些国家开始立法将该类疫苗纳入公共卫生系统，免费地为国民接种。北欧制药巨头阿斯利康意识到该领域的巨大商机，也开始注资涉足。有意思的是，阿斯利康聘请的两位高层技术顾问分别是诺贝尔奖５人顾问委员会和５０人投票委员会的成员。据此，英国报纸星期日泰晤士报遐想连篇地指责阿斯利康与诺贝尔奖委员会勾结，谋求商业利益最大化。
扯远了，还是回过头来聊聊疫苗本身。
尽管祖豪森的发现在８０年代发表后，并未马上完全接受，但有不少目光敏锐的科学家立刻开始跟进了。既然子宫颈癌是由乳头瘤病毒引起的，那么如何找到相应的疫苗来根治它，就是十分自然的研究目标。
要实现这一美好的目标，却是非常的不容易。不同种属的乳头瘤病毒具有严格的种属限制性，不会出现物种间交叉感染，而且具有严格的组织限制性，只能在相应种属的上皮组织内建立感染并完成病毒的生活周期，因此无法在人体外培养获得病毒。传统的在人体外培养病毒灭活或减活制取疫苗的方法也就完全施展不了拳脚。
一个变通的方法就是，通过基因工程来合成病毒的蛋白，然后再拼装成病毒的外壳。这也是当时同期研发的基因重组乙肝疫苗的思路。
人乳头瘤病毒的结构并不太复杂，其致病的DNA位于中心，被L1和L2蛋白构成的球形外壳所包覆。由L1蛋白组成的五聚体是外壳的主要结构单元，而L2蛋白则处于部分五聚体的中心。
乳头瘤病毒的球形外壳
当时为了验证自己的发现，祖豪森慷慨地把自己实验室克隆到的病毒基因免费分发给世界上其他感兴趣的实验室。结果大家都以此为起点研制疫苗。不幸的是，有时候免费的午餐是有毒的。所有的尝试都没有成功，原因就在于这种病毒基因有缺陷，由此合成的外壳蛋白无法组装成病毒的外壳。
疫苗研究的第一个，也是最重要的突破来自于澳大利亚的昆士兰大学弗雷泽 (Ian Frazer) 的实验室。
弗雷泽并不是土生的澳大利亚人。他1953年出生于苏格兰的格拉斯哥，１９７７年爱丁堡大学医学院毕业。在读大学期间，弗雷泽有机会作为交换学生来到澳大利亚，在墨尔本的霍尔医学研究所短期实习。由于这次实习的美好经历，弗雷泽在英国完成住院医师培训后，于１９８１年移民澳大利亚。先是在原来实习的研究所工作，获得博士学位后，在昆士兰大学建立起了自己的免疫学实验室，开始研究乳头瘤病毒。
1989年弗雷泽学术休假回到英国，在剑桥大学当了半年的访问学者。由于课题组经费不足，弗雷泽并没有学到太多想学的分子生物学技术。倒是结识了未来最重要的合作伙伴，在隔壁实验室里起早贪黑的周健。
周健１９５７年出生于杭州，是文革后温州医学院的第一届本科毕业生。１９８５－198７年间在河南医科大学攻读博士学位时就开始了乳头瘤病毒的分子生物学研究。１９８８年周健来到剑桥大学跟随Crawford教授做博士后。
因为对乳头瘤病毒特别的兴趣，两人一见如故，常常在喝咖啡时，热烈地谈论实验的新想法，共同憧憬着癌症疫苗的美好未来。弗雷泽１９９０年回到澳大利亚后，马上邀请周健来昆士兰大学共图疫苗大计。
周健和弗雷泽在西雅图
周健和弗雷泽重新从癌症患者的切片中，提取克隆了病毒的基因，但合成的蛋白仍然无法正确组装出病毒的外壳。他们决定试一试改变蛋白合成的启动子。这次抓住了关键，跳过第一个启动子，从第二启动子开始合成的L1蛋白与L2混合在一起后，就能奇妙地自己拼装出一种类似病毒的颗粒。这种颗粒由于没有芯部的，不具备病毒的传染性，因此理论上比传统的疫苗具有更好的安全性。
昆士兰大学马上为自己的重大发现申请了专利。这项专利后来授权给了CSL公司，成为研发Gardasil的起点。因此，２００６年Gardasil的上市也让弗雷泽收获了众多的荣誉和奖励。令人扼腕的是，周健在１９９９年回国讲学途中，于杭州病逝，没能看到自己的成果造福世人。尽管弗雷泽一再声称在疫苗的研究中，两人是平等的合作伙伴，但由于英年早逝，这些荣耀都与周健无缘了。
在２００６年的第一期柳叶刀杂志上，刊登了对弗雷泽的人物特写，猜测弗雷泽是诺贝尔奖的有力竞争者。将发现病因和研制疫苗合并在一起受奖，确实是一种美好的想法，历史上也不乏先例。但在２００８年颁奖时，却只有祖豪森一人（与ＨＩＶ的发现者）登上了领奖台。很大的原因在于，周健和弗雷泽没能最终完成临门一脚。
是现在国内还非常贵吗？
我查了下，这个疫苗要分三次打，在袋鼠国自费打这个疫苗需要460澳元，相当于3000块人民币。这还只是疫苗本身的价格，不包括注射的费用。
当时还是学校优惠价，800一支，合计2400HKD，分三个月打，如果你错过了集中注射期，那就要交一千多一支去医院打。理论上是有5年以上的疗效，确实是建议X生活之前注射，但是并不代表之后注射就没有效果了，总之建议女性注射
不知道有效没，但是还是很谨慎的注射了。我觉得对于目前中国的医疗体系来说，这个成本太高了，目前普及还有点困难，而且不是一次性注射疫苗，很不方便。恐怕还需要很长的一段时间
另外，我得说，中国女性，在这方面的病症上有严重的讳疾忌医思想，都不好意思，想逃避，觉得这样是自己的错。我曾经在天涯看到专门的帖子，很多人都说，我知道很不舒服，但是不想去医院，觉得检查很可怕，或者随便去私立医院看一下（这也和近年泛滥的小广告有很大关系）。太缺乏医疗保健卫生常识，造成了很多悲剧
同时，男性在这方面的责任感有待加强，我看过很多姑娘哭诉都是因为她们的男朋友如何肆意妄为，出了事还怪女生太麻烦……
这事说起来就长了，总之，希望国家医疗体系有所改善，大家规范自身，多学点医学保健常识，慢慢改进吧
那天去医院，等待的时候看科普片，说肺炎因为耐药菌出现的越来越多，因肺炎夭折已经是我国孩子死亡的第一原因。建议打肺炎疫苗，双重防护。
有的话几千块钱也值啊。
我在美国，看样子可以让老婆去打一下。
没有副作用吧？
很痛很痛很痛很痛！！！！！！！
打的时候不痛，就一个小小的针头。第二天开始，以施针点为圆心，一个手掌的范围内都酸痛得不得了，警告：你这时候可千万别拍LD的手臂和肩膀！！！！要持续3-5天，我总是疑心这个玩意在肌肉里发生了什么反应
而且还要痛三次
如果不是一开始就交了3次的钱，我估计我都不会坚持下去
GARDASIL is not registered for use in women older than 26 years as there is no evidence to support its efficacy or safety in these women. For these women, the best way to avoid cervical cancer is to participate in cervical screening through regular Pap smears.
校医院的妇科大夫见人就问两个问题：你是怀孕了还是感染性病了？