主题：【原创】大师的背后（上） -- Silvia

周健和弗雷泽向世人展示了如何利用基因工程的方法人工构造出乳头瘤病毒的外壳。但由L1和L2蛋白组装成的外壳仍然存在较大的畸变，与真正的病毒在外形上有不小的差别。因此外界对他们制造的这种颗粒能否有效地激发人体的免疫力心存疑虑。

这一研究领域的竞争是非常激烈的。１９９１年周健和弗雷泽在西雅图国际会议上首次公开了自己的发现，为疫苗研发指明了方向。紧随其后，美国乔治敦大学的研究组在１９９２年发现，就激发人体的免疫力而言，L1蛋白就足够了，颗粒外形的好坏才是关键。马上跟进的美国国家癌症研究所利用L1蛋白制造出近乎完美的类病毒颗粒。而现在上市的疫苗都是这类只含L1蛋白的颗粒。

美国乔治敦大学的Schlegel（上）和国家癌症研究所的Lowy与Schiller（下）也对子宫颈癌疫苗做出重大贡献

现代制药业严重依赖专利制度来保护研发新药所需的天文数字的投资。因此澳美所有参与并做出独到贡献的研究机构都竞相申请了大量的专利，以便在与药厂谈判转让时获得更好的利益。由于这些专利的覆盖区域相互重叠，尤其是对昆士兰大学专利的质疑，导致有关大学和研究所对簿公堂，开始了一场长达十余年的专利混战。其中的跌宕起伏，峰徊路转，向世人充分展示了专利官司的错综复杂。

官司在２００７年最终落下了帷幕，昆士兰大学获得利用类病毒颗粒制造疫苗的专利，乔治敦大学则获得L1蛋白激发免疫力的专利，而国家癌症研究所的专利为L1蛋白的自组装。由于诺贝尔奖最多只能授予三人，因此这三个做出重要贡献的研究组只能出局了。

在专利大战的同时，各研究机构已将自己的专利分别授权给了进行疫苗研发的制药厂。昆士兰大学最初将专利卖给了一家澳洲的本土公司CSL，但不久CSL觉得独自研发所需资金太多，风险太大，于是转手授权给了默沙东。而葛兰素史克则从美国的相关研究组获得了授权。由于专利官司的最终结果有很大的不确定性，为了保护已有的投资，这两大巨头之间又签订了专利的交叉授权协议，也即不管官司的最终结果，两家药厂都可以平等地使用这些专利，从而规避了相应的风险。

最终在疫苗研发中，默沙东走到了前面，开始进行临床试验。这时一个令人挠头的问题出现了：

试验的疫苗是针对病毒的。如果以此名义向FDA申请，将来进行市场宣传时，就不能直接宣称疫苗能够预防癌症。显然震撼力小了很多，对市场营销很不利。而要向FDA证明疫苗能够预防癌症，则又不那么容易，要知道这时大家还没有完全接受祖豪森的发现。

乳头瘤病毒是子宫颈癌的必要条件，但不是充分条件。感染者中只有不到5％的人会发展成癌症，时间也要十几二十年。因此以罹患子宫颈癌本身作为双盲的临床试验的判据，是不经济，不现实的。而且使得这种双盲试验对对照组的人来说，也是不人道，不符合伦理的。

华盛顿大学的考茨基教授

默沙东聘请了西雅图华盛顿大学的流行病学教授考茨基（Laura Koutsky）来帮忙。８０年代末期考茨基在华大招募了９００名妇女进行了三年的乳头瘤病毒流行病学研究。她发现，妇女在感染了高危乳头瘤病毒后，只需几个月的时间，就能观察到癌前病变，如子宫颈上皮内肿瘤和原位腺癌。以往的涂片检查已经知道这种病变是通往子宫颈癌的必由之路。而且，如果马上采取措施的话，就能制止这种病变进一步发展成癌症。

无疑这是一种极好的判据，不仅极大地加速了临床试验，而且也规避了伦理上的障碍。在２００１年的公开听证会后，FDA同意默沙东以此为基础，推进人体临床试验。在２００５年末，默沙东报告了Gardasil的第三期试验结果：

１３个国家的１１５０２名年轻妇女参加了试验，年龄在１６到２６岁，在试验前未发现感染乳头瘤病毒。她们被随机地分为接种组和对照组。在为期２５个月的试验中，５７３６名至少接种过一次疫苗的妇女中，只发现一例上皮内肿瘤。所有完成三次接种的５３０１人，则没有发现一例癌前病变。与之相对照，５７６６名完全未接种的妇女中，发现了３２例上皮内肿瘤和４例原位腺癌。

据此FDA于２００６年批准了Gardasil的上市。葛兰素史克的Cervarix也在随后的２００7年获准上市。目前一些欧洲国家已将这类疫苗纳入公共卫生系统，为未成年少女免费接种。

但现在谈论子宫颈癌的终结还为时过早。目前上市的疫苗还不是治疗型的，换句话讲，它们只对从未感染过乳头瘤病毒的人群有保护作用。出于经济的考虑，Gardasil和Cervarix只能预防高致癌的HPV-16和HPV-18(还有约3０％的子宫颈癌是漏网之鱼)。而且我们还不能肯定这类疫苗终生有效。

总之，同志还须努力，曙光在前头。