主题：【原创】什么是RCT--- 送给中间派的您 -- 虽远必诛

汤药作为液体制剂，其吸收过程从胃部即已开始，制成肠溶制剂的理论依据何在？

用胶囊一类的固体制剂验证液体制剂的疗效，本身就不是等效性比较。说一句，改变剂型按规定也要做临床试验。

实际上，对于新药研发，处方都是固定的，根本不存在汤剂的问题。最接近汤剂的液体口服制剂是合剂。它的安慰剂不难做。俺工作后接的第一个活儿就是合剂安慰剂

汤药类似于西医的个体化给药方案，但处方不固定，更为复杂。请教一下，对于氨茶碱之类药物的个体化给药方案有没有做过大规模临床试验？试验方案是怎么设计的？如有可能，请做些介绍，窃以为对中药的临床方案设计研究更有助益。

剥夺江湖骗子的饭碗。

胃仅仅吸收少量的糖，酒精和水分，大多数的消化吸收是在小肠。

这外行还真是难缠。

现在没有的自然需要进一步试验，这也是为什么要大规模试验的原因。

西药特殊需要量化的多了去了，一样也可以。

请搞清楚基本常识先。

您对药物的体内过程缺乏最基本的了解。

首先，小肠是口服药物吸收的主要部位，但不等于药物只在小肠吸收。很多药物在胃即已开始吸收过程，差别只在吸收速率的不同。

其次，即使您研究的药物在胃内完全不吸收，但是，胃的排空速率，胃的蠕动，胃内食物的多少都会影响到药物的吸收过程，甚至某些遇酸遇酶不稳定的药物会在胃中降解。也就是说，普通口服制剂改为肠溶制剂将完全改变其体内吸收分布过程，吸收的快慢、多少甚至在体内停留的时间都不同，从而影响疗效。

那么，把汤剂改成普通的胶囊行不行呢？答案还是——不行。这是因为固体制剂必须在消化道内先崩解成小颗粒，再溶解，然后才进入吸收过程。聪明如您，必能看出，固体制剂吸收永远比液体制剂慢，也即——胶囊永远比汤剂吸收慢，吸收分布过程也不一样，对于药物评价，这种差异是不可接受的。

这就是为什么一种已经批准上市，确认安全有效的药物如果改变剂型，在中国必须要求重新做药理试验和临床试验的原因——估计虽远大夫待的国家也有同样要求。

多说一句，中药复方汤剂制成胶囊剂，很多时候是不可能完成的任务。即使可能做到，和原汤剂相比，肯定不具有等效性。医生缺乏药学知识，不知道情有可原。

把别人的话极端化没有意思，大家都清楚，吸收主要在肠，少量在胃。不要抬杠。

至于说不同剂型，药代也清楚的很，参加过药品的临床试验。

倒是比较感兴趣，你汤剂如何能够做到不让患者感到同安慰剂的区别？　

而且还要保证安慰剂没有任何生理作用？

色，味，形完全一样，没有生理作用，确实比较高明。

真心请教。

很多试验的患者是相互看对方吃什么药的，这样安慰剂要求就非常严格了。

科普文章，首先要保证内容正确，不要灌输错误概念。

从您的回答看出，您对药代过程理解存在误区，对不同剂型的差别更不甚了了。

用固体制剂代替液体制剂，用肠溶制剂代替普通制剂，一上来就两个根本性错误。您的临床方案打根儿上就是错的，后面双盲随机设计再完美，观察指标再科学有啥用？

拿化药举个例子，要评价阿司匹林泡腾片的疗效和安全性，您拿阿司匹林肠溶片作为试验药物，能行吗？得出结论说阿司匹林肠溶片对胃粘膜无刺激性，所以泡腾片也对胃粘膜无刺激性，您觉得可笑不？

我要是纠缠于下胃管啊鼻饲啊才叫抬杠，谁都知道这是无实际操作性可言的，说说而已罢了。

安慰剂的问题，对干这行的觉得简单，但解释起来也不是一两句话能说清楚的。简单地说，制作时除了采用相同的辅料，适当的色素和矫味剂之外，还要加入一些无药偏性的原料，通常是食品类成分。加入什么原料，首先需要取得药理和临床专家认可，再从制剂角度考虑。制成的安慰剂也要和试验药分别编号，作各种各样的指标评价，涉及到人的主观评价的，也一样采用双盲法对照评价。对于中药，安慰剂和试验药物完全一致很难做到（有时候试验药物自身性状都不一致），但可以做到尽可能接近，象“中药”。

你也知道，中药的安慰剂无法达到不能分辨的地步。那样安慰剂效应就无法避免。

为什么中药研究的 methodology 都不好，从根本上讲无法回避安慰剂效应。

中药，压片包 薄膜衣的很多， 但是到了胃内还是会让患者感觉到，尤其是刺激性比较大的药物。这样患者就知道自己吃的是药物，还是安慰剂。

这样的临床有多大价值？非常低。

汤药就更无法避免了。

止于说不同剂型之间的差异，中药远没有西药明显。

止于说临床方案，不是你说了算，我说了算，是要拿出来大家peer review。

你说中药的RCT，必然要解释用什么做对照，如何避免安慰剂效应的问题。

止于说不同剂型，先把安慰剂效应搞清楚再说吧！

还是那句话，试验药物打一开始就搞错了，后面再正确也白瞎。我就不提汤剂和胶囊制备工艺上的巨大差别了，一句话，这基本就是两个不同的东西了。除非您能证明安慰剂效应比两种不同药物的差异性对结果影响还大，否则还是先正视问题，别忙着扯安慰剂的遮羞布了。

笑倒。这话放化药头上也合适，甚至更合适。化药可不是无色无味的哦，酸碱性刺激性特殊气味一应俱全，安慰剂的制作可大多只是用辅料简单代替药物就了事，比起中药安慰剂的制作，人家考虑得可少多了。

同样的话还给您：化药，薄膜衣片很多，但到了胃内还是会让患者感觉到，尤其是刺激性比较大的药物（不厚道的说，这种化药特别多）。这样患者就知道自己吃的是药物，还是安慰剂。

这样的临床试验有多大价值？大夫？

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这是我在本楼的最后一贴。再扯下去就成意气之争了。

临床试验不是我的专业方向，只是工作关系，有时涉及，但缺乏全面了解。我理解临床试验的必要性，相信双盲随机试验的科学性合理性。最开始提意见，是不认同您对中医评价指标的某些评论。中医评价指标一直有争议，我了解的也不多，看看您的观点，也觉得很有意思，启人思考。

不过，肠溶胶囊代替汤剂实在错到离谱。您花那么多工夫写文科普，这种错误还是少出为好。

降低人为差异，误差还要最重要的安慰剂效应。

给药途径和安慰剂效应那个更重要？安慰剂效应。

你从你的角度看给药途径困难。但是临床看最重要的如何不出现由安慰剂效应导致的bias。

不然为什么要做临床，用动物实验不就可以了。因为人有太明显的安慰剂效应。

看清楚重点是什么？安慰剂。

说用肠溶代替汤剂是你的说法。这是回避中药安慰剂的一个方法而已。下胃管也可以，肛门给药也可以，贴敷也可以。黑猫白猫，回避安慰剂效应就可以。

如果能够作出完全一致，色，形，味道，但是没有生理作用的安慰剂汤剂当然最好。

否则汤剂本身就完全受安慰剂效应影响。

临床不关心你用什么剂型，要得是患者不出现安慰剂效应导致的bias，也就是说知道，药物---导致疗效，而不是其他的东西。

临床实验需要控制的东西非常多，如果安慰剂效应都控制不了，这个临床实验，几乎没有价值。

测量是临床试验中比较关键的一个环节，谁来测量，测量几次，用什么方法，几个测量者，测量着是否是知道分组情况，跟踪的时间等等都会直接影响试验的质量。

通常最简单的方法是 两点测量，所谓的A-B线。A试验前的基础线 baseline， B试验后的变化。如果两组治疗组 同安慰剂组A1=A2，但是试验后A1〉A2就可以判定，药物有效。

但是实际试验中还有很多因素需要控制。

比如说测量数量，如果疾病有一定的自娱性就至少要测量三次，两次在试验前， A1，A2 间隔一段时间，然后是A3，如果A3=A2〉A1说明治疗没有意义，疾病的自愈性起到了决定性作用。比如说普通感冒，测量第一天，第七天，然后给药，测量第八天，（或者第十四天），第七天=第八，第十天〉第一天，就不能说药物有效。

再有如果疾病是慢性的，无法根治的就要长期跟踪，看看长期效果如何。典型的如糖尿病。

还是A1是基础线，A2 治疗后（比如血糖控制正常），A3 几个月之后，如果A1=A3《A2，就是能说，药物对疾病在短期内有效，长期看没有明显治疗价值。

燕轻笑提出的问题就是这个例子

在试验结论部分要写上，药物治疗观察三个月内效果如何，也就是说结果是有一定条件。

目前如果大家都是玩一个游戏，对疾病的预后不会出现太多的歧义。慢性病说三个月内有效，看的大夫就知道，这个试验是短期。因此在临床中就会有的放矢的使用。

测量人也非常有说道，几个人，水平如何，所谓inter， intra validity 如果试验报告中没有提到几个检测的人，说明试验设计不好，两个是最少，还要写上，之间的差异性。

测量的设备也很重要，不要说你用的就是好的，两种方式被介绍，1 大家公认的基标准，gold standard，比若说空腹血糖对糖尿病，NDI（neck disability index ）对颈部疾患，（whaplash,颈椎病之类），MRI 对ACL 损伤，VISA 对髌腱病等。

因为这些都是经过反复试验检查的，业界公认。如果您说，用疼痛VAS来检查 whiplash，不是不可以，但是得出的结论就没有普遍意义，因为疼痛仅仅是NDI其中的一部分，还有很多的功能性指标，比如说提重物，睡觉等等。

另外就是MDC Minimal detective change 最小可测量的变化，就是说有效，无效是否被接受，不是测量者说了算，是其它的用这个测量方法的试验得出的结果。不允许老王卖瓜，自卖自夸。

这个看的比较清楚外链出处

PSFS patient specific functional scale 是临床用的非常多的针对患者功能的问卷，就是让患者写出来至少五个功能障碍，不论是疼痛，活动受限，还是压力，烦躁等等。

然后得出平均值，治疗后在做这个问卷，如果平均分提高2分，说明治疗有效，单个分数增加3分才有效。

如果得出每项都增加一分，看着很美，但是不被接受。

第二种方法是用新的标准，这个也可以，但是谁主张，谁举证。您可以用腋温来验证肩周炎的进展。但是要有足够的证据，证明腋温变化同肩周炎疗效有关。否则就不能被接受。验证一个新的检测方法也是非常难的，要同公认的金标准比较，要看 specificity 和 sensitivity。而且结果要能够被别人重现。

在这个领域不存在所谓的高手，你可以别人不行的。不能被重现就是不存在。可以参看康奈尔大学造假案和舍恩造价案。都是神奇不能被重复然后发现问题。

回到中医的话题，标准可以自己定，但是要研究同目前金标准的关系，不能说公说公有理，婆说婆有理。

另外要别人认可，重复的了。

现在看看所谓的验脉知男女，不论那一点都不能成为标准。当然脉诊，望诊都是一样的。

关于盲对于试验者的影响以前讲过了。最好是用外来的，第三方检测。实在不行，也要完全屏蔽任何知情的可能性，如果不是双盲结果至少没有双盲的有力。通常不能被采信。

注意这里是屏蔽检查者知情，不是治疗者。针灸师可以知道治疗手段，但是不一定是检查者。

最后介绍所罗门四分组试验：

该设计也是只有一种实验处理，随机选择被试和分组；一共4个组，两个实验组，两个控制组；两个实验组中，一个组有前测与后测，一个组只有后测；两个控制组中，也是一个组有前测与后测，另一个组只有后测。在上面的基本模式中第1、2 组是实验组，第3、4组为控制组；第1、3组有前测与后测，第2、4组只有后测。

这个试验的好处是最大程度上回避了检验着对结果的主观影响。

缺点是分组太多试验费用，周期增加。

总之，看一个试验报告，并不是简简单单看结果，要看很多细节。

这也就是为什么要做ＳＲ，作Ｃｏｃｈｒａｎｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ因为它们有更多时间，经验关注细节，联系作者，是普通临床医生无法比拟的。也就是说他们是ＲＣＴ的检查者。

普通医生没有时间，精力去认真检查每一个报告，因为看Ｃｏｃｈｒａｎｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　是临床医生公认的简单，快捷的评估相关领域，目前最有效证据的方法。

这也是，为什么ＥＢＭ证据标准把ｃｏｃｈｒａｎ　ｒｅｉｅｗｓ　放到第一位的原因。

想批驳ｃｏｃｈｒａｎｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　最好先把，最基础的概念搞清楚在出来说话。

• 更新了，您去看

链接出处

比如监管部门允许发一个新药或者一种新的诊疗方式，是必须有最高级的证据呢，还是次一级的也可以接受？

各国药监都要求做ＲＣＴ才给新药审批的。不存在次一级的问题。

ＦＤＡ：

中国ＳＤＡ

任何的单独病例报道式的，都绝对不可能得到审批的。　

我们这里谈的是从临床角度上看。大多数都是已经上市的药物，进行比较，为啥用Ａ不用Ｂ。　

这就要看证据的级别了。

这也是为什么要做ＥＢＭ的原因，说服太多，总要有一个标准才好，否则公说公有理，婆说婆有理。到底听谁的。

会ＥＢＭ的临床医生要至少有两种能力。

１：会ｃｒｉｔｉｑｕｅ　ａｒｔｉｃｌｅ，　自己独立能够评估医学文献。

但是这个还有很多的局限性，比如说时间，对文献的资料掌握，很多的文献是要钱的，对文献深度的掌握，您不能每个都联系员是作者，而且人家也未必打理你。

２：要会看证据的级别。不是说ｃｏｃｈｒａｎｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ就是圣经，而是人家资料全，深度高，经验丰富，得出的结论比自己做的可靠性好。

但是反过来，如果没有ＳＲ，没有ｃｏｃｈｒａｎｅ　ｒｅｉｖｅｗｓ就要自己做，如果ＳＲ或者ｃｏｃｈｒａｎｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　的内容同您的患者人群不一致，也需要自己做，比如说，您要给小孩子看，但ｒｅｖｉｅｗｓ的是大人小孩都有，或者仅仅是大人，就没有办法作为证据。

但是不论如何，会ＥＢＭ的临床医生到要至少会评估文献，要自己会写论文。这样才知道文献说的是什么。

至于病例报道，专家意见（不是所谓的专家，是在该研究领域的专家，尤其是临床研究的），患者选择都要低于ＳＲ更低于ｃｏｃｈｒａｎｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ．

以后有机会还会讲到如何评估ＳＲ。

这些都有评分标准的。

给人血液中注射牛奶、酱油之类的液体，会带来什么不良后果？

任何异体蛋白进入血液都会激活免疫反应。严重的会死人。

如果少量的几个ｍｌ会有反应，但未必会死人。

往血管里注射东西不是闹着玩的。