主题：【原创】观看药物的慧眼 -- 风的笑容
家园 【原创】观看药物的慧眼 大约5年前我就想写一些关于自己专业方面的科普的东西，一方面因为自己学了这么多年关于药学和化学方面的东西，想把一些比较专业的知识说得简单明了一些，让更多的人了解。另一方面，现在人们对药品保健品的关注越来越多，相关的知识的普及应该是一件有意义的事情。这个愿望拖了这么久的原因一则是觉得自己的水平不够，二则是忙于自己的学业。最近有高人指点，说就是应该把自己的东西晒出来让大家批，才能有所长进；我的学业也告一段落。大家可以看出来，我的目的就是抛砖引玉。
我要写的内容初步定为和药物相关的某些物质的的提纯和鉴定。我希望把这个方面的知识，包括原理和技术，用最简单的语言讲出来，让有高中化学知识的朋友就能读懂。这是一个非常困难的目标，所以我希望如果有朋友发现有难以理解的内容，或者您发现了我的错误（这简直就是一定的），请告诉我，让我们一起完成这个目标。
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药物里面有什么?
关于药物，我们对它的要求一是安全，二是有效。这是两个最简单最明了的要求，而且次序不能颠倒。中国和美国的法律都明确提出了这两个要求，在对新药的审批上，对现有药物的评价上，在医疗政策的制定上，都体现出了这两点。
要达到这两个要求，最重要的就是药物中的有效成分。
请注意这个有效成分不是主要成分。举例来讲，片剂里面（就是我们最常见的白色药片），分量最大的往往不是起作用的成分，而是诸如淀粉，高分子材料一类的东西。这可不是药厂在缺斤少两，而是这些成分能使起作用的东西在合适的时间，在身体的某些部位发挥它的作用。虽然它们不是有效成分，但是对药物的安全有效有非常重要的作用。这个方面归一门叫做药剂学的学科管，不是我的重点。
现在，让我们先来看看几种药物中的有效成分长得啥样：
首先出场的是可能是历史上最古老也是用量最大的阿司匹林
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外链图片需谨慎，可能会被源头改图：阿司匹林片剂和乙酰水杨酸
下一个出场的是赫赫有名的伟哥
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外链图片需谨慎，可能会被源头改图：伟哥片剂和枸橼酸西地那非
下一个是发烧的小朋友最喜欢的泰诺
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外链图片需谨慎，可能会被源头改图：泰诺和对乙酰氨基酚
这些药物虽然长得各不相同：有固体，液体，有白色，蓝色和红色，但是它们的有效成分长得却十分相似：白色粉末。这就让我们产生一个问题：
我们如何分辨这些在外表上十分相似的物质呢？如果正在发烧的呆鹅把枸橼酸西地那非当作乙酰水杨酸吃了，我们西西河上是否会有更多有趣的文章呢？
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家园 【原创】观看药物的慧眼（五） 话说阿壳和三好MM的一场大战即将爆发，众河友一筹莫展时，开店的老板怕了，急忙说：要打架出去打，现在本店关门。嘉木冷笑一声道，你关门就把我们打发了吗？只见嘉木身形微动，暗运内力，一张张拆除卡如天女散花一般朝各家店铺飞去，只听数声闷响，这些店铺都成为一片废墟。阿壳此时见到如此惨象，只能目瞪口呆，却不知如何是好。嘉木看他失望痛苦的憨状，知道他仍然心存挂念，索性又抛出一连串建设卡，修建起一排时装店，美容店，鞋店等等。阿壳见大势已去，只得对天大啸一声，回身对一家鞋店墙上猛然一击，留下一个掌印，跟嘉木一起走了。话说这家店在阿壳的一击之下不但没有倒塌，老板反而从这个掌印上悟到了制鞋精髓，开创了一条五趾分离的独门制鞋之法，从此开始凭借此法闯荡江湖，创出了响当当的一门：Fivefingers，这是后话，暂且不表。
评书讲完了，这个故事告诉我们，解决上次提出的问题的方法就是：改变硅胶。把靠亲水性来分离有机化合物的硅胶改变成靠亲油性分离的反相硅胶。
所谓的反相硅胶，就是它的表面和普通硅胶是相反的。普通硅胶表面是亲水的硅醇基团，反相硅胶的表面是亲油的基团。这些亲油基团的结构和常见的油类物质非常相似，所以可以把反相硅胶理解成在普通硅胶的表面涂了一层油。不过，这层油以共价键结合在硅胶表面，连接十分牢固，一般的条件下不会被洗掉。
外链图片需谨慎，可能会被源头改图：普通硅胶(上)与反相硅胶（下）的表面
既然是反相硅胶，那么它的性质和普通硅胶就是相反的。反相硅胶对亲水性越弱（也就是亲油性越强）的有机化合物抓得越紧。相应的，用在反相硅胶的色谱柱层析的溶剂的规则与普通硅胶所用溶剂的规则也是反的：洗脱力强的溶剂是甲醇，乙腈。更强的有正己烷，但是一般不用。而洗脱能力弱的溶剂就是水。这里颇容易让人不解的是：甲醇不论对于普通硅胶还是反相硅胶，都是洗脱能力很强的溶剂。但是我们应该看到，对于普通硅胶，甲醇的洗脱力不如水。对于反相硅胶，甲醇的洗脱力不如正己烷，甚至不如乙腈。
那么反相硅胶的优点除了在分离那些亲水性非常强的有机化合物以外，还有什么其它的优点呢？
第一， 反相硅胶本质上是普通硅胶的衍生品，是在普通硅胶的表面上做修饰的产物。这就为我们设计，调整反相硅胶的性质提供了手段。比如，我们可以在普通硅胶表面加上一段长度为18个碳原子的碳链，这就是最常见的反相硅胶之一。由于拥有长达18个碳原子的长链，它是非常亲油的。当然，我们可以加上长度为8个碳原子的碳链，其亲油程度就要低一些。我们还可以在碳链上增加侧链，或者在碳链末端加以修饰。比如加入苯环，氰基等基团。我们甚至可以加入具有手性结构的基团（还记得它吗？），这种硅胶就可以分离手性化合物。
第二， 反相硅胶柱层析所用的溶剂相对来说更简单，大致分为有机溶剂和水两类。有机溶剂主要就是甲醇和乙腈，水作溶剂时可用纯水或者是缓冲液。其它的再加上点离子对试剂，酸碱等。调节色谱溶剂的方法就是调整有机溶剂和水的比例，以及酸碱度等较少的几个指标。所以，开发一个具体的反相柱层析的方法相对来说是简单易学的。
最后，也是最重要的一点，反相硅胶广泛的用于高效液相色谱（HPLC）。这个词已经被穿越老师等河友在本系列一开始的时候就提出来了，并且上一帖引出了和它有关的讨论，和可见这个方法（设备）的重要性。我将在下几帖中对HPLC做一个我力所能及的介绍，从理论到自己的实践。
元宝推荐：游识猷, 通宝推：陈王奋起,家园 有意思，顶一下 长假有空学习一下。
家园 抓几只虫子 1.亲水/疏水性与极性是不同的概念。药物投放和化合物色谱分离，用到的性质是不一样的。硅胶柱色谱分离，用到的主要是化合物极性的差异。常用的正相硅胶柱是很少用水作溶剂的。没有水，就谈不上亲水/疏水作用。这一点，是比较大的硬伤。
2.你对反相打了一个比喻。但给出的结果不太恰当。反相的结果应该是：阿壳兴味索然地走了，而嘉木的脚步却慢了下来。而不是一块儿走了。
4.反相色谱分离，洗脱相一般用的是水和有机溶剂的均相的混合溶剂，而不是水相和有机相。不同相之间是有界面的，不完全互溶的。
5.前面还有一些小虫子，没有大碍，就不多说了。
一直犹豫是否应该指出这些不足，怕打击楼主写作的积极性。通过写作，可以帮助自己理清思路，纠正错误概念，从而帮助自己提高。科普是很好的事情，值得大大地鼓励，但用词方面不能因为是科普而降低对术语概念的准确性的要求。不然，很容易造成读者的疑惑。很多科学概念很难用打比方的方法来完全解释清楚，可以用通俗说法加知识点再加比较接近的类比来帮助理解。
希望楼主再接再厉，写得越来越好。
通宝推：海天,- 复 抓几只虫子
家园 欢迎抓虫，兼解释 1。 首先正相硅胶住用水的情况的确很少，但是在分离极性很大的化合物时，水是必须的。而且，水浓度的微小变化可以带来分离效果上的很大差异。
其次，没有水的情况下不一定就不能谈亲水疏水作用。亲水性是化合物固有的性质，不是在只有水的情况下才有这个性质。
谈论这个知识点，当然用极性的概念更好。但是我认为这个概念比较抽象，可讲的内容太多。我担心影响收视率。
2。 嘉木不一定对时装店有那么大的兴趣，因为她太瘦了，我很怀疑她穿时装的效果。如果嘉木和阿壳分开走出那条街，也算达到了一部分我们的目的。
3。完全同意，修改之。
看来还有第四条。可惜乡间小径兄没发出来。
我非常欢迎河友的意见。一则这说明有人读了我写的东西，并且不是泛泛而读。二则这些意见的确能让我的东西更准确，更容易明白。
科普和学术文章的确不同，虽然二者的目的都是要把事物讲明白。我感觉写科普的时候往往要在准确性和易懂性上找到一个平衡点，这个点随读者的基础知识以及兴趣的不同而随之变化。我的这个帖子主要面对非药学，非有机，分析化学专业的读者。尽量做到有高中化学基础的河友就能读懂。
- 复 欢迎抓虫，兼解释
家园 现在分离强极性物质我们都不用正相柱了 因为正相柱只能走等度，没办法做梯度，分离很困难，一般除了手性分离之外，都不用正相了，我就没用正相柱做过手性分离以外的东西。
现在比较流行的是改性反相柱，具体怎么改的我不太清楚，反正对于极性超强的化合物如胺盐等有极好的分离效果，完美的峰形以及较长的保留时间。比如AQ-C18,AQ-CN等，最新的技术应该是Waters的Atlantic T3，效果好得让我第一次用的时候大吃一惊，随便编个程序都分离得很好。
- 复 欢迎抓虫，兼解释
家园 谢谢回复 再说明一下：
1.亲水/亲油的确是化合物固有的性质，和溶解度、极性一样。但在大多数硅胶柱色层分离时，水几乎不存在。所以这方面的性质是无法体现，而不是不存在。这里强调的是极性和亲水/亲油性这两个概念有差异，使用场合也不太一样。两者有类似的地方，但也有不小的差异。极性的概念就解释起来是比较麻烦一些，但高中已经涉及，理解也不太难。你如果想用亲水/亲油来通俗化说明极性，最好是简单说明一下。你以亲油亲水性为主线写下来，要改也不太容易。那就按思路写下去吧。我的回帖就当个注脚说明吧。
2.我的建议正好是帮助读者更好地理解反相的作用。科普的帖子跟灌水贴不太一样，用来比喻的对象关系最好简单一些。你用嘉木阿壳来比喻，生动是生动了，就是关系太复杂了一些。反而有点喧宾夺主。这是个人看法。BTW,你要说嘉木不喜欢时装，嘉木恐怕要
4.既然你感兴趣，就简单说说下面这段话。
衣服上沾了油渍，只用水是洗不干净的，还得用肥皂。美女们用的唇膏，其主要成分就是油脂；所谓的保湿产品，就用了亲水性很强的高分子化合物。肥皂的作用是表面活性作用，肥皂的成分主要是高级脂肪酸盐。分子中既有亲油基团，又有亲水集团。能洗净衣物的原理是微胶束作用，和你所说的用来代替极性的亲油/亲水性有一定差别，容易造成概念上的混淆。一般唇膏的主要成分是蜡或高分子化合物，而不是油脂。这是不同的物质。保湿产品中起保湿作用的可以是亲水性的高分子化合物，也可以是甘油、烷基糖苷类小分子化合物。说法不够严谨。这些不是大的问题。
家园 讲讲新药物的发明过程吧 咔咔
家园 呵呵，鸭宝宝又开始问题一大堆了~~~ 是不是最近在纠结靶向药物的原理啊？？？
刚刚回到这边，惊诧地发现，科技网居然上不了西河了，但是偶尔可以找到几个可打开的网页回复。不知道是网站调整的问题呢，还是墙的问题。
若是墙的问题，为何不是全封上了呢？
家园 观看药物的慧眼（四） 硅胶，虽然名字中带个“胶”字，但是它既没有胶水的粘性，也不像凝胶一样软而富有弹性。实际上，硅胶是一种像白色的细沙的东西。它的主要成分就是二氧化硅，也就是沙子富含的物质。以前我在念本科的时候，所用的硅胶大多来自青岛海洋化工厂，我一度认为青岛产硅胶的原因是因为海边有无数的沙，原料易得，成本自然就低嘛。我对这个青岛海洋化工厂的印象很深，以至于有人问我青岛的特产时，我的第一反应不是青岛啤酒，而是这个我们的实验须臾不可少的硅胶。
那么，硅胶究竟有是什么特异之处，能够分离种类繁多的有机化合物呢？根据物质基础决定性质的原则，这个原因还得从硅胶的结构谈起。说到这里，河友可能会发现我的一个思路，也可以说原则，那就是把物质的性质追究到它的结构上面，它的组成上面，追求到物质的基础上面。其它的无法证明的神力，没有证据的联系，要么不予采信，要么在揭示出真相后抛弃不符合事实的解释。
硅胶的主要成分是二氧化硅，它的结构是硅原子和氧原子互相交联而成。然而，在硅胶固体的表面，有一部分氧原子并不与另一个硅原子相连，而是和一个氢原子相连，形成很多硅醇基团。这些硅醇基团对那些有亲水性的有机化合物有吸附力，有机化合物的亲水性越强，硅胶对它们的吸附力就越强。打个比方来说，硅醇基团好像硅胶表面长出的很多小手，可以抓住有亲水性的有机化合物，有机化合物的亲水性越强，这个小手抓得就越牢。
如果有机化合物永远的被硅醇基抓住，硅胶就没什么特别之处了。奇妙的是，被抓住的有机化合物可以被一些溶剂从硅醇基上洗掉，溶解到溶剂里面随溶剂一起流动，再遇到硅醇基，有机化合物又被抓住，然后又被溶剂洗掉。这个过程不停的进行下去，有机化合物就在硅胶上被溶剂洗脱了。如果所有的有机会化合物被溶剂洗脱的速度都一样，那么这个过程也就没有用处。但是，正如我以前的帖子里面讲的，有机化合物的亲水性是不同的。亲水性大的有机化合物，被硅醇基抓得牢固一点，那么被溶剂洗掉就要困难一点，其被洗脱的速度就要慢一点。不同的有机化合物，在硅胶上面就有了不同的洗脱速度，这就是硅胶分离有机化合物的基础。
为了把这个过程说得更明白一些，我还是要用几个比方。
硅胶好比一条商业街，硅醇基就是旁边的众多小店。然而，这些小店都不寻常，它们买的是花花公子，阁楼，H漫画，科幻世界，电脑杂志书籍一类的东西。商业街上的人们从东头进入，从西头离开。在逛街的人流中，就有阿壳和嘉木。看到这些商店，阿壳立刻被吸引住了，钻进店里就不想出来。嘉木则对这些店没啥兴趣，顺着人流往前面的时装店走了。阿壳逛了一会儿，发现嘉木不见了，急忙出来顺着人流往前走。可是当阿壳又看见一家店的时候，忍不住进去逛了十几分钟。在这个时间，嘉木又往前走了好远。就这样，当嘉木到达西边的出口时，阿壳还在街上逛呢。看，我们利用这条对阿壳吸引力更大的商业街把他和嘉木给分开啦。
如果用这个方法来分离带颜色的有机化合物，我们就可以在硅胶上看到一条条色带逐渐分开。所以我们把这个方法叫做色谱（chromatography）。典型的色谱是用这样的设备来实现的：
外链图片需谨慎，可能会被源头改图：液相色谱柱
这套设备叫色谱柱，也叫柱层析。那根圆柱形的柱子是一个中空的玻璃管，管子里面装的就是硅胶。要分离的有机化合物一般溶解在一定的溶剂里面倒在柱子内硅胶的顶端。然后再把某些溶剂倒进去，下面的出口打开之后，溶剂就开始流进硅胶，同时带着有机化合物向下跑。当然，我们知道，不同的有机化合物化合物跑的速度是不一样的。亲水性大的有机化合物跑的速度小一些，因为它们被硅醇基抓得牢一些。亲水性小一点的化合物（亲油性就相对大一些）跑的速度就大一些。在柱子的出口处我们用一根根小试管把流出的溶剂和有机化合物收集起来，就可以得到单个的有机化合物了。
外链图片需谨慎，可能会被源头改图：色谱柱分离示意图
我们在生活中很难用到硅胶，但是我们可以用一个简单的方法观察到色谱现象。我们可以剪下一个长约10厘米，宽约3厘米的纸条，最好是过滤咖啡的滤纸，或者是厚一点的宣纸，软一点的打印纸可能也可以。然后在离一段大约1厘米出用蓝黑墨水或者蓝色圆珠笔画一道线。在一个小碗里面倒上半碗消毒酒精，再把画了线的纸条的一段浸到酒精里面大约0.5厘米，酒精液面不能淹过那条线。最后把纸条的另一端挂起来。等一个多小时后，请看看那条线是不是分成了几种颜色的条带？
这个实验有几种可能的结果：如果那条线跟着酒精在纸条上的浸润线跑，没怎么分开，那么最好把纸的种类换换。如果那条线呆在原来的地方根本不懂，那就往酒精里面加点水，重新准备一样的纸条再来一次。
这时候了解阿壳的河友可能有疑问了：阿壳在有花花公子和科幻世界杂志的店里怎么会想起嘉木呢？店铺关门前阿壳是绝对不会出来的！这种情况在色谱中也能遇到。我们说过亲水性越强的化合物，硅胶抓得越紧。那么会不会对于某种有机化合物硅胶抓得很紧，某种溶剂几乎不能把它洗脱呢？当然有这样的现象，我们对付它的方法很简单：换洗脱力更强的溶剂。在硅胶色谱里面，甲醇，水一类的溶剂洗脱力是最强的；洗脱力比较弱的有氯仿，石油醚一类的溶剂。处于中间的有乙酸乙酯，丙酮一类的溶剂。调整这些溶剂在洗脱溶剂的比例，就可以得到满意的分离效果。在阿壳的这个比方里面，解决的方法就是：派嘉木的朋友三好MM在店门口狮吼一声：阿壳，你给我滚出来！在如此强烈的召唤之下，阿壳就只好和嘉木一起，顺着人流走了。
然而，事事都有例外。当我们用过多的强力洗脱溶剂的时候，硅胶色谱柱的分离效果往往很差。有的化合物亲水性极强，用很多的甲醇也不能洗脱。这种情况就好比阿壳犯轴，对三好MM说：这里的东西这么好，我就是不出来，你能把我怎么样？
聪明的河友们，遇到阿壳这么讲，你会怎么办呢？
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