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主题：【原创】写在罗京谢幕之后 -- 萨苏
家园 科学，还真是一日千里 唔， 这个从终末分化细胞转化为干细胞的工作，实实在在是日本人做的。 06年就有一篇报道。
干细胞最大的特点就是具有多向分化的潜能。06年的报道好像没有做把干细胞打到囊胚中发育嵌合体小鼠的实验，额记不清了~。各大实验室在报道出来以后都抢做人的干细胞诱导实验，国内也有人在做。最后米国的Thomson实验室抢先了，基本同日本山中实验室同时发出来，所以山中实验室才是首创。。现在的焦点已经是如何诱导ips的定向分化了。
至于罗京。 小弟当年刚好接触过一点点骨髓造血干细胞方面的东西。造血干细胞后会产生急性和慢性抗宿主病。急性的会很快发作，慢性的则在大约3个月以后慢慢表现出来，表现为严重的消化道溃疡等症状。从罗京的病史来看，2月第一次移植，6月计划第二次移植，病逝。时间上刚好符合。期待干细胞的定向分化手段吧。 自体移植就不会有抗宿主反应了
赞最后一句， 健康的生活还是来自健康的生活方式和态度。
别把自己拧的太紧了。
家园 山中实验室的这个成果是足以得炸药奖的 他们诱导产生的是胚胎干细胞，理论上任何人体组织都可以从胚胎干细胞生成。这样人造器官就有希望了。
家园 器官组织的成因还包括位置信息 这对神经、血管等和肌肉组织正常排列组合有非常重要的诱导作用。我觉得这个可能是比诱导分化形成各类成体组织更重要的问题吧。
话说，目前报道异体重新构建的人造耳朵，似乎也只是一团肉，仅起到美观作用。
家园 大奖还有一半不知花落谁家。 从终末分化的细胞被逆向诱导所得到的也不应叫做胚胎干细胞。就是iPS，被诱导的多能干细胞。
个人觉得，山中,ding sheng (如果他的文章没有造假的话) 可能同iPS诱导医疗的首创者分享炸药奖。
可能的领域是神经退行性疾病，心脏病或者白血病。
期待吧。。 再过一两年，基于小鼠模型的结果就有了
家园 ding sheng为啥要得炸药奖 为什么ding sheng要拿nobel，他没做什么原创性的贡献呀，纯属跟风。
家园 我倒觉得理论上还需要一个突破点 医疗上的应用，固然重要，但在贡献的显著性上未必能达到炸药奖的要求。因为之前早就有通过BMSC产生人体器官的先例,从ESC生成人体器官，只要在法律上松了绑，应该是水到渠成的问题，估计很快就会有进展。
现在的主要问题，还是IPS在功能上是否跟ESC完全相同。去年有几篇文章提到IPS某些基因的表达还跟源细胞相似，而他们的影响也还是未知的。山中给的答案是"reprogram completely",显然这不能令人满意。这里的本质问题是，reprogramming虽然在技术上实现了，但就好像一个黑盒，其中的复杂机制还不甚了了，比如Oct4,Nanong,Sox2的表达怎样导致chromatin structure的变化。而在理论上的缺陷也是目前诱导效率低下的一个原因。
另外，在哲学意义上，IPS诱导是对自然过程的一个逆转，这也让很多人感到迷茫。我在Broad的一个做IPS的朋友就这么说，他觉得自己在尝试一些上帝也无法做到的事。在这方面，可能东方人少一些思想束缚。
家园 有句话叫以阶级斗争为纲，纲举目张 拿来形容ips好像不错。
笑一个。
家园 ESC前途不大 尽管现在有报道说可以在不损伤胚胎的情况下得到esc。但是对于一个成人来说，已经没有办法获取自己的esc了，这是一个对于esc应用化的很大限制。举个例子，正是因为BMSC不好搞，才去找脐血干细胞，而且很多时候，生了病体内就没有可以用的细胞了。当年炒得沸沸扬扬的脐带血干细胞库就是为了给白血病患者做一个备份，很多年轻父母都给自己的孩子保存了脐带血。脐带血干细胞库没有宣传的缺点是，脐带血中的干细胞数量较少，只能保证14岁(左右，这里记不清了)以下小孩子的移植成功，此外如果出生时没有保存，患者仍然需要寻找配型。 想象一下，如果ips可以定向诱导造血干细胞分化，而且小鼠模型验证没有副作用及癌变倾向。那么只需要取一点自己的口腔上皮，再也不需要寻找配型，再也不用考虑GVHD，这是件多美好的事情。
至于什么机制。。 只要能用，这些事情以后再说。
去年Eric Lander有一篇系统的比较ips和es细胞的表达谱的文章，两者有不小区别。我个人的感觉可能是在oct4, sox2, nanog的核心系统之外，可能还有一些次核心的转录因子在起作用，可能是调控染色体结构的分子，也可能是mirRNA。这些都是枝节了，不影响应用。 加入小分子compound有可能提高诱导效率，参见去年的一篇nature和今年dingsheng的cell stem cell。如果不加的话，对于治疗来说，千分之一也已经够用了。这些可能在商业上有重大价值，但是在学术上并不重要。
用蛋白诱导ips，和加入compound诱导ips这两个关键突破都是dingsheng做的， 希望他是诚实的。
总而言之，我对ips的应用化抱光明的态度。哲学问题？ 先满足生存需要再说。
至于接下来的理论突破，可能再拿一个，也可能不拿。关于胰岛素不是拿了n个嘛？
家园 现在的观点认为低分化癌细胞本身就是干细胞的一种 在基因表达，DNA methylation和histone modification的层面上，低分化癌细胞跟干细胞有很大的相似性。所以一些研究把高分裂，低分化的癌细胞称为肿瘤干细胞，这在机理上似乎是一种更明确的定义。在一些跟新陈代谢和cell-cycle相关的基因上，肿瘤干细胞和胚胎干细胞都具有高表达，这解释了为什么这两种干细胞都会迅速分裂。而同时，一些跟免疫相关的基因是被抑制的，这也解释为什么免疫系统无法清除肿瘤。
目前对肿瘤干细胞的研究是一个热点。如果说通过化疗杀死癌细胞是治标的话，那么针对肿瘤干细胞的基因治疗就是治本了。
家园 不是所有肿瘤都是肿瘤干细胞成因的 目前只发现leukemia, lymphoma, breast cancer, prostate cancer等寥寥几种肿瘤内分离到具有干细胞表征的肿瘤祖细胞。
而且，通常认为肿瘤干细胞是成体干细胞或前体细胞基因突变后具有不对称分裂出肿瘤细胞能力的一类细胞。换而言之，它们和成体干细胞很像，如何做到控制药物不伤害其它干细胞呢？
我对pharmaceutics不太了解，请诸位大能指教。
家园 关于肿瘤干细胞，有一个悖论。 从裸鼠成瘤实验我们知道，肿瘤干细胞是增殖较快的一个类群，那么为什么放疗/化疗反而不易杀死肿瘤干细胞呢？前列腺癌中好像没有发现有干细胞吧？倒是有一个hormone sensitive到refractry的转化过程。
家园 前列腺癌有好几个亚类，确实分离出过CSC的 我不是指AR refractory这一类。
话说我觉得你这个悖论是伪悖论:
1)向裸鼠中植入CSC后增殖的癌细胞并非全是肿瘤干细胞，它本身只占肿瘤细胞群体10E-4~10E-7。那么用放／化疗手段能杀死它的概率自然相应较小。
2）放／化疗的手段受到肿瘤clonal divergence因素的限制，而它的成因一直有争论。到底肿瘤干细胞和clonal evolution这两者在肿瘤亚群体分化上的贡献如何，至今也仍然是一个很难解答的问题。
3）xenotransplantation这一手段是存在疑问的。因为干细胞的特性想要维持，细胞微环境和它之间的互动非常重要。异体移植很有可能导致原有干细胞特性的丧失（虽然也有别的可能）。导致结果可能类似细胞增殖，但是癌性歧化。（伪阳性之类）
家园 额， 关于肿瘤干细胞悖论 我个人是这么理解的。
1. 有些肿瘤确实能够分离出干细胞，尤其是分化程度较低的肿瘤，比如白血病，母细胞瘤等。 但是并不见得每种恶性肿瘤都有。
2. 关于肿瘤干细胞目前并没有很明确的定义。 一般认为肿瘤干细胞的特点是，第一，常规放化疗可以清除大多数肿瘤细胞，但是总有那么一点点特殊细胞清不干净，最后导致复发。第二，在裸鼠成瘤实验中，极少数细胞即有成瘤能力。 综合这两点，在临床的表征就是。一轮放化疗，控制病情缩小瘤体，然后手术清除，出院。三个月至半年后，复发并伴随全身转移，重复放化疗无效，病人死亡。
至于裸鼠成瘤实验是这样做的。 打个比方，在体外培养肿瘤细胞系，取10E6接种后可成瘤。如果通过免疫-facs手段分离出其中有特异CD表位的细胞群，只需要10E3接种即可成瘤。这个实验可以证明这一群细胞增殖能力极强。
但是这个定义只能说明有一小群细胞增殖能力强，并不能说明这一群细胞分化程度低，所以定义为cancer stem cell可能有点勉强，可能更应该属于side population cell的范畴。
话说我觉得你这个悖论是伪悖论:
1)向裸鼠中植入CSC后增殖的癌细胞并非全是肿瘤干细胞，它本身只占肿瘤细胞群体10E-4~10E-7。那么用放／化疗手段能杀死它的概率自然相应较小。
这里您误解了， 成瘤实验的具体实验设计如上。至于杀伤概率，放/化疗的机制表明，越是增殖迅速的细胞，越容易被杀伤。所以患者经常有头发脱落，造血机能障碍等副作用。
2）放／化疗的手段受到肿瘤clonal divergence因素的限制，而它的成因一直有争论。到底肿瘤干细胞和clonal evolution这两者在肿瘤亚群体分化上的贡献如何，至今也仍然是一个很难解答的问题。
这个不知，按逻辑来说，已扩散到全身的小病灶应该对drug delivery的影响不大,特别是放疗。至于较大瘤体内部药物难以达到的地方，已经被手术摘除了。
3）xenotransplantation这一手段是存在疑问的。因为干细胞的特性想要维持，细胞微环境和它之间的互动非常重要。异体移植很有可能导致原有干细胞特性的丧失（虽然也有别的可能）。导致结果可能类似细胞增殖，但是癌性歧化。（伪阳性之类）
恩。 stemcell，尤其是pluripotent stemcell的niche很重要。 但是这又陷入另一个悖论。 如果xenotransplantation会destroy niche，那么第一次放/化疗以后绝大多数的分化后癌细胞被清除，同样会destroy niche。
小弟并非临床工作者，纸上谈兵难免理想化，但是我想逻辑的大方向应该不会太偏。
