主题：【原创】关于RCT与RWS -- 懒厨

现在科学水平已经很高了，新药要突破，必然要求比现有标准治疗方法好，可能好很多可能就好一点点，不测试咋知道呢？

做实验是要烧钱的，如果已知效果就好一点点，或如您所说似有似无的情况，是没有做RCT的必要。多数实验做之前应该是有信心能看出显著差异的。

我从来不讲主义，只讲方法，什么方法好用就用，有更好用的方法我乐意随时放弃旧方法。

所以，你要是有好方法，也请不要藏着掖着，我洗耳恭听，

1. 判断标准的争夺，归根到底是对利益的争夺。

从药物研发者的角度来讲，一定会挑最符合自己利益的实验结果申报。实际结果就是五花八门的实验设计和标准。

从药物审批者的角度来讲，一定希望申报上来的药物都是按照高标准严要求的测试结果。但结果一定是事与愿违。

药物研发者和药物审批者的博弈，短时间会停留在一个稳定状态。这个稳定状态在美国推进到了双盲随机测试。但以后会不会RCT成本快速上升而降低标准，或者加上RWS的数据加快药物审批？真有可能。

2.1. RCT与RWS比较最核心的，不是数据质量的比较，而是成本的比较。

300例高质量数据和30万例低质量数据，哪个更有意义？这个很难讲。

但动辄上千万甚至上亿美元的三期临床RCT成本，和成本可以转嫁到消费者身上的RWS相比，后者优势太明显了。

而且对中国来讲，很多中药不愿意做三期临床，成本也是重要因素。中药利润很可能无法覆盖三期临床成本，而且大概率通不过。

从这个角度来讲，RCT与RWS确实可能是互补的关系，因为有些根本就不会做RCT的药，或许会选择RWS。要说是递进关系，也没错。

3. 美国讨论的RCT与RWS，和中国讨论的RCT与RWS，很可能就不是一回事。

美国的RCT与RWS， 主要是两种情况。1. 在完成了RCT，得到FDA获批的情况下，进入其他国家受阻，然后希望用成本更低的RWS来得到数据争取在他国获批。2. 希望把一些已经获批的抗癌药物，应用到未获批的癌症病人类型身上。比如把治疗乳腺癌的药物，用在白血病人身上。

中国的情况是，在完全没有RCT的情况下，希望能用RWS取代。说老实话，我们连房价都能造假，对药效结果搞一搞太容易了，况且潜在利润巨大。

300例高质量数据和30万例低质量数据，哪个更有意义？

300例高质量数据和30万例低质量数据，还真不好选。

但干嘛一定要选边站呢？如果条件允许的话，300例高质量数据 + 30万例低质量数据，不是更好？

但是如果药物有严重副作用，伤害到300人和30万人，这个该选哪个就一清二楚。

有些中药本身就是有严重副作用。

这里面还有一个问题，就是已经把药物用到30万人之后，药物相关的利益集团已经形成。要把这些利益相关者打压下去，付出的代价要比只有300人小规模的时候大得多。

这个问题有点跟怎么样才算有钱一样。假设本来衣食无忧有乐子就是有钱，王健林大手一挥，1个亿仅仅是小目标。

或者说，资本通过三期临床定义了怎么才算是药效，所以如果想要得到药效，必须得通过三期临床，在这个体系下，实践无关要紧，而且被控。

安慰剂效应什么的，都是文明世界的借口。如果安慰剂真的这么有效，那就吃点安慰剂好了，没什么大不了的，没有必要严防死守。

说到新的药物和旧的药物之间的差距很小，因此需要RCT，其实既然很小，通过或不通过，对世界的影响不大，用RWS亦无不可。

RCT真正的作用在于对付利益集团，抱团做假数据，愚弄社会。但是即使如此，还是有转基因利益集团用RCT来忽哟社会，让大家觉得转基因食品和普通食品是一样的。

中成药（新药）08年之后必须做临床（双盲）。而且12年之后的必须公开。虽然18年出台政策减免经典名方的流程，但实际上的不会少。国家药物临床试验登记与信息公示平台可以查到，Ⅲ期从未少过。中成药的管理一直比仿制药严格得多。

当然，这就会有四个问题。一、拟方用药不在范围内。由于标准化要求，这很难做到。当然自拟方“基本”不可能过审批。二、不包括历史审批。比如知名利益集团，典型是少民医药集团。三、证明有限，也就是只能证明某个厂家的产品规格。四、有些只做完Ⅱ期就不再继续。

实际上《中药注册管理补充规定》有这么一条：

为什么还是没多少直接Ⅲ 期的？

很简单，基本一致90%做不到，因为成本极高。

就权力干预的空间而言，双盲告诉我们实际上和真实世界研究差距并不大。就像之前说的

当我们在讨论具体如何的时候，不能根据假想如何，这也是为什么一直说，懒厨兄的说法没办法有结论。因为

就事实而言，这种操作当然是无边无际的。又没少过。

但是这里并不是在讨论实际操作的问题，而且就算要讨论实际操作的问题，瑞德西韦修改临床终点，后面又用RWS补充研究，又何曾理过？用EUA论证双盲试验肯定有问题？

补充说的是两种情况，前面已经说过……再说一次

首先进行RCT，然后再进行RWS。或者首先进行RWS，然后进行RCT。

“首先进行”之间，是互补关系，这是第一种。也就是有些情况RCT很难设计、成本极高、条件掣肘、伦理风险等等。先选用RWS进行研究。反过来也可以。

“首先”和“然后”之间，是互补关系。这是第二种。不管是递进、互补，补充缺失，发现风险，确证适用……总的来说，要有前面研究，才能有后面的递进。

懒厨兄可以不接受RWS得出的结果，这没什么问题。问题是想要从设计上认为不可能排除安慰剂，这完全不是一个概念了。然后他接受互补的同时，还继续强调这点，才有了互补的说明。单独看当然觉得奇怪。

我们也可以直接否认QPT，我觉得这没什么问题。我强调的始终是，明明使用了严谨的研究方法，但是依然从方法、理论方面否认结果的有效性。但“有效性”都是方法定义的。当试图用一个否认另一个的时候，必须要有结果，而不能空谈理论。所以这样说过：

成本、利益之争，这些大家当然都明白。其实这里除了中药“大概率通不过”、“我们连房价都能造假”都是之前楼层说过的。

补充上贴：ACTT-1的EUA是有限的，只限于重症。正式批准2020年10月22。

再看看QPT已经治疗多少了？

不管是有效，还是安慰剂效应，都是定义出来的。在自己逻辑系统完全没问题，但是现实中完全是两回事。幺蛾子哪边都不少。所以必须有实际结果才能比较、论证——不能空谈理论。

就这么简单的东西。能扯上百楼，歪到这种地步，真的是没法说了。

之前那么多楼层好歹是根据理想设计和现实掣肘来说，关注定义问题。后面大家都开始丢可能了。

对于新药/新用，不论RCT还是RWS试验，都是为了让药在CFDA/FDA获批、上市。

那好，在正式上市之前，RWS大量的给患者使用是怎么回事？

所以，对于新药，RWS是不存在的，或者患者数量很小，否则违背伦理。

兄台对于美国TCT/RWS的解释让人豁然开朗。

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中国第一个靠RWS注册上市的新药是国产氟轻松球内注射剂，是今年4月份完成的。美国的这类药FDA是在2018年批的。这是目前慢性葡萄膜炎最好的药。

慢性葡萄膜炎会致盲，国内之前靠球内注射地塞米松、曲安奈德什么的来治疗，而且这是超范围治疗。在二药的说明书里都是可局部注射、关节腔内等，没有球内注射的用法。我查了一下，只有施贵宝产的曲安奈德有球内注射的说明。

国内医生这种超范围用药其实为药物RWS提高了数据，但涉嫌非法。

《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》就知道了。前面说过很多次的“适用范围”、“明确具体。比如适用与反应”都是在解释RCT和RWS的所谓互补。最基本的就是

这是RWS对RCT的补充，也就是真实世界研究对已上市药物的补充。至于不适合RCT的情况，也略有提及，比如

而RWS之后再做RCT是另一种，对于中药来说，就是“历史经验”、“理论应用”，还有试验确证。典型就是QPT的序列是先做了二百人左右的试验，确证效果才允许后续展开，而后进入诊疗指南的。当然，先期的单方药材研究也是有的。

就补充关系而言，实际上是替代了Ⅰ、Ⅱ期临床，确证之后直接进入Ⅲ期。

所谓“不经RCT”，理论上是不存在的。当然很多人希望如此，所以要看实际如何。

没有Ⅲ期就大量临床使用，这才是问题所在。对于本例，就是疫情问题了。QPT的“确证”到大规模应用，相比瑞德西韦快了多少？所以才说疫情紧急，这个例子不是一般的例子。

说真的，这些都是前面提到过的，而且大部分是再次引用自己的话。可能是表达不好，也可能是战线过长，总之，总是会被无视掉。这些可都是谈论的基础啊！而且陈王和qq兄也说过很多次。

补充：就利益问题而言，由于中医药有自己的理论和大量验方，还有长期实践积累，可以直接进入真实世界研究，而不再需要探索性试验。进而，也就减免了成本，同时有了操作空间。但这个空间依然要具体而论，Ⅲ期既可以十分严格，也可以十分宽松。虽然因为以临床终点为基础，理论上要难得多。

中药存在性状的不同，西药固然没这个问题，药片里是淀粉还是药物，点滴打是不是生理盐水，确实看不出来，算是“盲”的。

但有一个问题，但凡药物往往都是会引起身体反应的，感冒药可以提纯作为毒品，更不要说化疗的副作用了，在这种情况下，怎么实现受试者的“盲”呢？

最近在看一本关于数学在生活中的应用的书，碰巧看到一个例子，关于RCT的，虽然不是真实案例，但很有意思，值得说一下：

有一个治疗高血压芬塔可的新药上市，招了2000人做试验，男女数目一样，分成两组，每组1000人，做RCT的总结如下：

从结果看，似乎这药还行，但是，由于性别这个因素很重要，我们又对性别做了一下细分，结果发现是这样的：

男性：

而女性：

太震惊了，只不过细分了一下而已，结论居然相反！一个优于安慰剂，另一个差过安慰剂！

为啥会有这种不同呢？其实就是由于性别这个因素非常重要，而这男女在这两组之中的占比并不一样，导致合并之后得不到一致的统计结果。

既然知道了性别是很重要的因素，我们可以尝试一下同样占比的试验数据：

男性：

女性：

然后再看看合并的统计数据：

现在看，用于控制了性别这个关键变量，无论是性别分组，还是汇总，我们都能得到一致的结论，这个新药确实不如安慰剂。

这个例子简单吧，只要初中水平的数学能力，应该都能理解吧？RCT的原理就是这么简单，模式固定，自己去找变量，有对照组就是方便。

好了，轮到我来向RWS的粉丝提问了，这个药在没有安慰剂对照组的情况下，要如何操作？

先说说我的理解，RWS是直接上药，进行统计，肯定能够发现男性有20%的改善率，女性有65%的改善率，然后呢？

具体的操作，要问@夕曦 @胶州大白菜 等行家才行了。