主题：聊一聊青霉素的生产 -- 森林阳光
看了河里文章兰凯的《药的故事－青霉素》后，坚定写这文章的念头。想起来简单，我在药厂里也工作了七年，对这东西倒不陌生。一开始写才发现当年进厂培训的知识我虽没全忘，可是记住的也不多。手头一点资料都没有，上网也找不到很有用的工艺说明，净是一些广告。这怎么办，犹豫一番，还是决定写下去。要是有不对之处，看在我不是学药的份上原谅则个。
出国后，上网成了生活的一部分。而看网上小说成了上网的主要部分。穿越小说中，主人公利用后世的知识，想干啥就干啥，真是让我羡慕。从最初的酒，糖，钢铁，玻璃，到现在造飞艇，开酒楼，金手指点到之处，狗头金闪闪发光，好不痛快。不过，药品的生产我就在穿越到抗日时期的作品中才看到。巧了，都是生产青霉素。
第一部作品是作者：binbin1970425的《抗日之血债血还》。在这本书中关于青霉素生产的内容摘抄如下：
一个月以后，首先是制药设备到了，在事前王杰和范县长就做好了准备，先就以县府的名义买下了一个破产的酒坊， 再修缮一番后，做制药厂，并且和一个磨粉厂定好了几吨玉米淀粉，再设备来之前，王杰就用肉汤在几个玻璃瓶里培养起了青霉素霉体菌株，在安装好设备后，王杰 在王元的协助下，用淀粉转化成葡萄糖，然后把葡萄糖调成营养液后，再在显微镜下，把没有杂菌的青霉素菌株移进大的培养容器里，几天后几十个大容器里就长满 了青幽幽有四五厘米长的毛毛，王杰把一定量的食用碱粉到进一个装有蒸馏水的容器里，搅拌到完全溶解后，再用一把长刀把长毛割下来，放到溶液里，不停的搅 拌，并不断的加热，这时有不少气泡冒起，我们知道是二氧化碳，随着投放的青霉素菌株的增多，再少量加入一些碱粉，一会儿，容器底部就有少量的沉淀物了，随 着所有容器都割完菌株，并不断的加入纯碱，沉淀量越来越多，然后王杰把多余的溶液倒在一个洁净的容器里封好口，再把装沉淀的容器放到烘干设备上，当沉淀物 变成白色的粉状物时，王杰把粉状物在天平称上2克左右分好，倒在小瓶，烧好口，一共得到20瓶
第二部作品是欧阳锋的《云的抗日》，方法是：
盘尼西林也就是青霉素的生产，以欧阳云目前所能利用的条件，只能生产天然青霉素。而要想实现青霉素的大批量生产不外乎两个步骤：首先是菌种发酵：将产黄青 霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，可得到青霉菌孢子培养物。接着用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空 气、搅拌，在27℃下培养24～28小时，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天，在 发酵过程中补入苯乙酸前体及适量的培养基即成。然后是提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH2～2.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级 逆流萃取，得到丁酯萃取液，再转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G 钾盐。
第三部作品是思绪飞扬的《抗战中的新生》。这位作者是编故事的，和上面两位相比，他没有给出一个可操作的方法。可是又从他的文章中能发现一些专业词汇：菌种的采集培养基，显微镜，霉菌的大量培养，搅拌，提炼，冻干设备。也不知作者是怎么找到这些词的。要是找人问来的，怎么不顺便问一下大致的工艺流程。治学不严谨啊。就是骗，你也要骗得高明些，看看人家韦小宝都知道说几句真话才能掺一句假话，你怎么在一大堆废话中夹杂上几个词汇来蒙事啊。这不和三鹿一样吗？据小道消息，三鹿是从内蒙学来的掺东西方法。不过没有学好，人家是住牛奶中掺三聚腈胺；而三鹿是往三聚腈胺中掺牛奶。
第一种方法中，作者知道培养菌株，用玉米淀粉来作培养基，知道碱化，还有干燥和分装，多少还说对了一些，不过4-5公分的青幽幽长毛就有点离谱了。第二种方法猛一看很专业啊，就是省略很多步骤。不过，我要是从网上找，只能找到这些，没有办法啊，动不动就要收费才能看。MMD，几十年的工艺了，也不是什么新，写上来有什么啊。要不是我的培训资料都送人了，我肯定抄一份发到网上。
写了好一阵，还没有到正题，有点注水之嫌。不是我搞怪，而是年代久远惹的祸。好多细节都忘了，正在网上搜呢。给点时间，我先喝水，然后给国内的朋友打几个电话问一下。
本帖一共被 1 帖 引用 (帖内工具实现)
送花
打了一个电话，问了不少问题，洋洋洒洒写了一张纸。行了，加上记忆中的，蒙事差不多了。这就是万金油的好处：啥都知道一些，虽然不能很精通，但出来咋呼一下还是可以的。
言归正传，青霉素是抗生素，是由霉菌分泌的物质。要想大规模生产，种子就很重要。没有良种，先天就不足。科学家为了找到良种，辛劳地筛选。经过无数次的选择、比较，产黄青霉菌脱颖而出。是它，没有错，产黄青霉素，不是笔误。为什么不叫产青青霉素我从开始就想不明白。要按我的理解正如链霉菌产生的叫链霉素，由产黄青霉素产生的就要叫黄霉素。可惜，我说了不算。
找到这个良种之后，人类又觉得不行，这才几千单位，不够好啊。用紫外线照照，有点效果。
再用别的刺激下是不是能得到更好菌株呢？试了再试，几十年下来，如今生产上用的菌种比当初刚刚发现产黄青霉素优良不知多少倍。菌种的培养和保养是一个细致的活。在工厂里这专门设有一个岗位：种子组或菌种组。菌种不停成长，有丝分裂，选取正在生长期的菌株为生产接种准备。同时，要从若干菌株中筛选出有潜质的样本来培育，试验。种子组其实是很重要的一个岗位。记得在入厂教育时，教育中心的老师说当年苏联援建华北制药厂时，提供的不仅是厂房设计和工艺流程，还有生产菌种。说不定现在中国的药厂用的种子都是58年苏联种子的后代。为什么这么说，是有原因的。华药的肯定是由那来的。别的厂也有可能。当时还是计划经济，全国一盘棋，一个指令就调过去了。到了八十年代村办企业也生产青霉素的时候，自己从头培育种子肯定不现实，那就想办法。能买就买，不能买就那啥。反正现在华药的种子组一般的人是进不去的，放菌种的冰箱是带锁的。
恭喜：你意外获得【通宝】一枚
鲜花已经成功送出。
此次送花为【有效送花赞扬，涨乐善、声望】
=====================================
问个小问题，苏联的菌种是自己做种的吗？可不可能给全球所有制药厂的菌种做个世系图？
要找专业人士来。学微生物的。好多东西，教材就好几本。什么初期的特征，生长期特征，衰老期特征，培养菌种的方法，林林总总，多了去了。能不能和纯血马一样找出祖先来我就不知道了。
不过，说不好咱们自己也能培育出好的菌种。有的时候有一点运气就行了。几种方法组合一下，保不齐能变异出一个良种。
想起一个故事：有一阵技术人员全国各地找新菌种。结果在正定县的石城墙下的土壤下找到一种天蓝淡红色放线菌，这就是正定霉素的由来。
华药的菌种弄不好还出过国。从华药的厂史看，六几年，华药的技术人员去朝鲜援建过一段时间。不过没明确提带种子。我想要很有可能会带。
按照时下时兴的说法，应该叫做“山寨版青霉素的生产”
做药的正主来了。欢迎！
http://botit.botany.wisc.edu/toms_fungi/nov2003.html
硬着头皮写了一些关于菌种的内容。对这方面实在是了解得不多。和种子组相关的就是菌种培育要用到的设备，这方面有点概念，可我想放在专门的一章和其它设备一起讲。下面就开始进入生产准备的故事了。
据我所知，药厂一般一年要进行一次大修。虽然不是必须的，不过也是很有必要的。石家庄那七、八月的天气不是很适合抗生素的生产。一般大修都安排在这个时间。大修过后，复产就成了大事。能不能顺利开起来，成了一个不大不小的事。一般来说，管理水平要高的话，复产都不会有很大的事。
开工的日期定了，设备也试了车了，水、电、蒸汽、冷却水、空气、仪表都没有问题了。硬件上已经具备开工条件了。这就开始复产准备了。
A 备料 生产所需的原料一一备好。这个简单，按图索骥，向仓库要淀粉，要玉米油，要酸，要葡萄糖之类的。
B 菌种准备：种子组要为生产提供适宜的菌种。工艺员下单子后，大修期间也没有怎么停的种子组的人员开始为生产作贡献了。他们按照工艺配好培养基，装入三角瓶，放好塞子，放入消毒柜消毒。操作人员沐浴，换好无菌服，进入无菌室接种。
从网上抄了一些资料：
（1）丝状菌三级发酵工艺流程
冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子 培养液（27°C，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程
冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。
在我看，一般大规模生产要采用方法1。种子组的人进行的就是培养一级种子。在无菌室里接种到内有消好的培养基的三角瓶内，然后放在振荡筛上按照工艺要求培养。
从网上找到两张能用的图。
第一张清楚些，不过在我看来有点不符合无菌要求：一是衣服不是连体服，二是没有手套。采用的原因是很少看到能把无菌服穿得如此婀娜的MM。第二张就和记忆中形象比较吻合了。这张图要是管质量的人看到了，一定让她把帽子拉下来点：露那么大的锛头干什么？
C 消毒前的准备
抗生素生产中最让人头痛的就是染菌问题。前面所提的培养基消毒，无菌室内操作之类的都是为了防止杂菌污染。能过加热杀灭杂菌，和种庄稼上锄草一样，不过要求严格多，一个杂菌都不能有。不然从开始就不纯，到最后培育出来的谁知会是什么。
种子方面的准备好说，就那么几个环节。可是生产中有那么多的设备，都要保证符合工艺要求就不容易了。华药从那么多次的染菌中总结了若干经验，消毒工就依据这些经验制定的工艺要求来对所有的设备检查。管线要尽可能地少，能少有一根管就少一个染菌的可能；管线尽可能平直；尽量减少焊口，能用长管就不要用两根短管拼接；能焊接就不要用法兰连接；能用不锈钢就不用碳钢；焊接时要内外焊，无法内外焊之处要用熔透焊，焊口要平滑；禁用石棉垫片，要采用橡胶垫，最好用聚四氟乙烯垫片（就是不粘锅所用的材料）；系统中不能有死角，要保证蒸汽能在系统中流动。
说真的，这些消毒工真不容易。当好的消毒工要求细心负责。施工时，经常能看到消毒工在施工现场指手划脚。施工后，这些鸟人又拿着刷子肥皂水四处查漏。管线上所有的阀门都要拆下来检修一遍，所有的垫片都要换一遍。然后是全系统的清洗。
所有的准备工作作完后，就进入下一步消毒了。这一步最来劲了。能听响，能闻味。下期预告：聊一聊青霉素生产之消毒。
记得以前有一个帖子专门介绍过如何上图，找不到鸟。帮帮忙，给个链接。谢谢。
通过关系（同学啦）搞到过20万单位的菌种（花了多少百万？），不过人家那时已经是100万单位的了。
当时的问题是人家的20万单位菌种在中国搞来搞去只能搞到16万单位，后来在人家的公司里同人家的工程师一起吃中饭聊天套出工艺上的一个步骤--所谓的纸一捅就破的道理就在这里吧。
看样子能成
华药还去东德拆了一家厂子回来，说不定把菌种也带回来了。不过，就算带回来也没有多大用，那个车间就没有怎么正常生产过。
菌种开始是从自然界选出的。可是这种纯天然的东西显然不能满足贪婪的人类的要求。怎么办，想尽各种仙招。紫外线照射，有效。化学诱剂也用上，激光也用上。总之，就是这样试来试去，有的菌种经不住折腾，死了；有的变异了，却不是人们所盼望的。没有关系，再来一次。现在用的菌种和最初的相比，可谓天壤之别。听说有的人在琢磨用细胞工程、基因工程的技术来改良菌种，这要是能成功那肯定是一个大突破。
菌种的培养基也是一个努力方向。培养基对菌种成长起到关键作用。吃得不好，吃得不香，怎么能顺利长大？一个好的培养基配方要通过多次试验才能确定下来。
生产准备一文中，忘了说空气过滤器的清理。空气过滤器要是清理得不好，无菌空气就无从提起。所有的滤芯要换新的，密封的垫片要换，阀门要换，压力表要校验。