主题：【原创】药的故事：青霉素 -- 兰凯
现在的人们已经很难想象一次看似轻微的擦伤造成的感染就可能致命的情景，这就是在第一个抗生素青霉素（盘尼西林）发明之前的人类的生活。这也就可以理解为什么长久以来青霉素被人们称作神奇之药了。
青霉素的神奇可以追溯到1942年，它把33岁的美国康涅狄格州纽黑文市的女患者安妮米勒(Anne Miller)从死亡边缘抢救回来。当时她因为流产而被链球菌严重感染，生命垂危。正好她的医生还有一个病人，耶鲁大学的医学教授约翰 富尔顿(John F. Fulton)。重要的是这个富尔顿教授正好是霍华德.弗洛依(Howard W. Florey)的朋友， 这个牛津大学的澳大利亚病理学家正是新药青霉素的主要研发人之一。于是富尔顿教授得以从当时开发青霉素生产的新泽西默克制药公司搞到5.5克的青霉素。注射青霉素24小时之后，米勒女士的病情就见好转，她在治疗一个月之后就痊愈回家了。米勒女士于1999年去世，享年90岁。
青霉素的著名传奇始于1928年，伦敦圣玛丽医院的弗莱明医生在他并不整洁的实验室的一个的培养皿里发现了一株霉菌，在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着 霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。在以后的实验中， 弗莱明发现青霉菌的分泌物能杀死很多种细菌。但他又发现青霉素-这种当时还未知的成分-不稳定而且它的抗菌活性短暂。（大多数的青霉素进入人体之后很快被肾脏排出，所以早期研究人员从实验者的尿中回收青霉素。）这一株霉菌后来被发现是青霉(Penicillium notatum)。因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素(盘尼西林, Penicillin）。
弗莱明在实验室
弗莱明于1935年停止了对青霉素的研究，但是他1929年发表于英国实验病理学杂志（The British Journal of Experimental Pathology)的文章却在1938年引起了牛津大学生物化学家钱恩（Ernst B. Chain)的注意。当时钱恩正在弗洛依的组里工作。他向弗洛依提议从事青霉素的研究，但是这项工作直到1939年才真正开始。
钱恩很快就制得了一定量的较纯的青霉素。弗洛依的小组首先进行了一系列的动物的吸收和毒性实验，然后他们用感染了大剂量的链球菌的白鼠做了一系列的实验。结果显示，没有注射青霉素的白鼠18个小时候就死了，而注射了青霉素的白鼠都存活了下来。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。实验结果证明，他们得到的青霉素稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比当时最厉害的磺胺类药物还大9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。
这些结果已经足够乐观让弗洛依开始在工业界寻找合作伙伴生产更多的青霉素以进行人体实验，当时牛津大学实验室的小规模发酵生产无法提供足够的青霉素。因为二战的关系，他们当时无法找到合适的英国厂家，于是弗洛依和合作者希特里（Norman Heatley）远赴美国寻求合作。最初，只有4家厂商愿意合作：默克，辉瑞，施贵宝公司和雷德勒实验室。
美国政府在被卷入二战之后对青霉素的生产表示出了极大的热忱。根据以往的战争经验，因为感染而造成的死亡人数比创伤本身引起的损失更多。美国政府急需一种能够降低美军死亡率的药物，这使青霉素的生产变得急迫起来。后来又有二十多个公司参加到生产中来，于是青霉素的产量飙升。到1944年诺曼底登陆的时候，这些公司的产量已经能满足一年治疗七百万病人的需要。
青霉素最初都是在大的平培养皿里发酵生产的，最早的培养盘甚至是医院里用的便盆。后来黑特里和美国农业部实验室的科学家莫耶（Andrew J. Moyer）合作改进了发酵的生产过程，极大的提高了青霉素的产率。因为拥有丰富的发酵生产药物的经验，辉瑞公司的青霉素生产非常成功。到1945年底的时候，辉瑞公司的产量占到了世界青霉素产量的一半。
因为最初的产量有限，所以早期的青霉素都被指定用在军事用途。最早的大规模人体实验也都是在野战医院进行。1943年英国医生和澳大利亚医生携带青霉素随英军到北非战场试用，而美国医生则在太平洋战场的美军医院试用青霉素。
1943年，英美的科学家们在提纯青霉素的时候吃惊地发现实际上有好几种青霉素。元素分析显示不同的小组所制得的青霉素的成分略有不同。它们有相同的核心结构， 但是分子的侧链不同。英国的研究人员们采用的是表面发酵方法，他们制得的是青霉素F，又叫2-戊烯青霉素。而美国人得到的是青霉素G， 又叫苄青霉素。
苄青霉素的结构
在搞清楚青霉素的结构之前，人们已经就此做了很多的研究。弗莱明和钱恩都曾经推测青霉素是一种酶。但后来钱恩在分离和纯化青霉素的研究中很快认识到这是一种小分子。经过几年的争论之后，青霉素的结构最终被牛津大学的女化学家霍奇金(Dorothy Hodgkin)通过晶体X-射线衍射解析了。它被发现拥有β-內醯酰胺的核心基团。后来的研究发现青霉素的抗菌功能正是来自β-內醯胺基团阻止細菌内細胞壁的肽聚糖链接而杀死细胞。因为人类细胞只有细胞膜而没有細胞壁，所以它对人体的毒性比较小。其他拥有β-內醯酰胺官能团的抗生素还有头孢菌素（先锋霉素）。
虽然青霉素的发酵法生产非常成功，但是化学家们仍然努力进行人工合成的尝试。1957年曾在默克公司工作过的麻省理工学院的化学教授希汉（John C. Sheehan）第一次成功实现了青霉素的全合成。他合成的是青霉素V（苯氧甲基青霉素）。
青霉素之后还有好几种半合成的衍生物面世，这些衍生物都拥有β-內醯酰胺官能团，而侧基不同。和青霉素比起，它们的某些方面的功能得以提高。比如Beecham公司开发的氨必西林（Ampicillin,氨苄青霉素，1961年上市），阿莫西林（Amoxillin, 1964年上市），它们的口服吸收能力大大提高。
青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病，诸如曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各种结核病、败血病、、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。青霉素的发现是人类取得的一个了不起的成就。弗莱明，弗洛依和钱恩三人分享了1945年的诺贝尔生理和医学奖。在他的获奖演讲中，弗莱明就敏锐地预言了抗生素抗药性的问题。他说：“在不久的将来，青霉素就将在世界普及。缺乏药品知识的患者很容易会减少剂量，不足以杀灭他体内的所有细菌，从而使菌种产生抗药性。”
这中情况不幸被弗莱明言中。由于青霉素的滥用，具有抗青霉素活性的细菌很快就出现了。这种细菌能产生一种可以降解青霉素的酶----β-内酰胺酶。现在细菌的抗生素抗药性已经是一个世界性的难题，这个问题在发展中国家尤其严重。由于几十年来抗生素的不当使用或滥用，一些原本有效的抗生素不断减效甚至失效，“抗生素抗药性”愈演愈烈，很多细菌已由单药耐药发展到多药耐药。有医学专家甚至悲观推测，人类在21世纪将可能面临对感染性疾病无药可用的困境，可能重新回到没有抗生素的时代即“后抗生素时代”。
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这事很多地球人都知道，但青霉素的研究和发展究竟是怎样的，我是看了这个文章才第一次知晓，谢谢楼主，献花期待。
兰凯兄的药的故事我是每篇送花，一篇不拉
提个小问题：
这个细菌的抗药性，会因人而异吗？ 意思就是在目前“抗生素抗药性”愈演愈烈的情况下，我们个人可以做些什么呢？
我这个系列主要工作只不过就是翻译和整理一些资料罢了。
感谢兰凯兄的科普好文！
小丫前些时感冒，看医生，让服用Amoxillin，第8天出现过敏，开始还以为是少儿急诊，那天可是圣诞节。后来再去看医生，提起这过敏的事，医生说，整个北美都没有检测青霉素过敏的试剂，说是停产好几年了，因为不赚钱。难道这个市场只有一家卖主？这难道还是专利保护的市场？从市场的角度来说此事完全不可理解，不知兰凯兄知道此事否？
据我一个国内医生哥们说，人对青霉素不过敏（或过敏者极少）。国产药品因为工艺原因不纯，是杂质让人过敏。而北美没有这个问题。所以北美没有青霉素皮试一说了。
您这个8天才“过敏”，怕是另外原因吧。还是找医生问清楚。
在电影“陈毅市长”中，有一幕戏给人印象深刻，戏中陈毅市长亲自出马，智激化学家齐仰之出山主持盘尼西林厂的建设。这个齐仰之是一个虚构的人物,他代表的是一大批我们建国之初留下来的知识分子。他的原型应该是当时在上海的我国药学家童村。
这一幕电影造成了两个错觉。第一是青霉素的研制是化学家的事情，其实这是药学家和微生物学家的工作，世界上绝大多数的青霉素的生产至今仍然是采用霉菌发酵的方法。第二是我国是在解放以后才研制出青霉素的。其实中国早在1944年即已研制成功青霉素，生产出5万单位一瓶的盘尼西林制剂，成为世界上率先制造出盘尼西林的七个国家之一(这七个国家是英、美、法、荷兰、丹麦、瑞典和中国)。这在饱受战乱的旧中国是非常了不起的成就。
说起青霉素在中国的历史，不能忘记的是这几个名字：樊庆笙，汤飞凡，童村。
樊庆笙被称为中国的青霉素之父。1940年樊庆笙由金陵大学选送去美国威斯康辛大学留学。他用三年时间取得博士学位，并获得威斯康辛大学博士生的最高奖赏——金钥匙奖。为了早日回到祖国，樊庆笙作为细菌学检验专家参加了美国组建的援华机构———美国医药助华会，该机构决定在中国援建一个血库(包括装备、人员、技术)，用以帮助中国的抗日战争。1944年1月，他乘坐美国的运输船历经艰辛于当年7月到达印度，又经驼峰航线飞到了昆明。樊庆笙回国时，随身带着三支盘尼西林菌种，这在当时比黄金还贵重，他要用它造福祖国人民。
樊庆笙（1911-1998），著名农业微生物学家，农业教育家，中国农业微生物学的开创者之一。
美国医药助华会的血库位于昆明的昆华医院内，南面隔湖就是当时的中央卫生署防疫处。处长汤飞凡先生是我国著名的细菌、病毒学家（参见我不是马甲的大作我不是马甲:【原创】和炸药奖擦肩而过的中国人（工作都是在中国作出的）），当时他正领导一个小组也准备进行盘尼 西林的研制工作，可是他们只有从印度辗转弄来的两支菌种，同时缺少新技术及仪器设备。樊庆笙的到来恰似天意，二人一拍即合，决定把研制盘尼西林的工作放在 防疫处做，因为那里已有些基础。这样，在血库尚未运转之前的一个月，樊庆笙和朱既明等人已经着手盘尼西林的研制。就在这一年———1944年年底，第一批 5万单位／瓶的盘尼西林面世。
汤飞凡（1897－1958），医学病毒学家，微生物学家。
抗战胜利之后，金大迁回南京，为了使青霉素早日投入批量生产，樊庆笙受聘于上海生化实验处任技正。他每周往返沪宁两地，忙完了金陵大学的课务后，又匆匆赶到上海忙于青霉素生产中最关键的环节——青霉素菌种的筛选和培育。在这里他遇到了从北京协和医学院来上海生化实验处工作的童村。樊庆笙和童村早在美国就已结识。当时，樊庆笙为了把盘尼西林技术带回国，特地到纽约总医院学习一些检定剂量的试验，又到约翰霍甫金斯大学和童村交流过学业。童村也是攻读细菌学的，他们的合作十分愉快。也就在这个时期，他们考虑到盘尼西林生产出来以后应该有自己的中国名字，根据分类学的特征提议叫“青霉素 ”，依据有二：一是形态上，这种霉株呈青黄色，取其“青”；二是意义上，英文中的词尾“-in”在生物学上常翻译为“素”，如维生素 (Vitamin)。两者合一，终命名为“青霉素”。 “青霉素”这个名字就这样一直使用到现在。
由于多年战乱，再加上还有宋子文的那句名言："外国进口的盘尼西林(青霉素)用都用不完，中国何必要自己生产？”工业化生产盘尼西林的梦想终究未能实现。早期先驱们的工作只能说是试验性的生产了一些盘尼西林。但是他们的努力为后来青霉素的批量生产打下了基础。
童村（１９０６—１９９４），医学家、微生物学家，我国抗生素事业的先驱者。
１９４９年，新中国成立不久，童村受命担任华东人民制药公司青霉素实验所所长，主持领导青霉素工业化生产研究。他把当年从事传染病临床追溯细菌传染途径的方法，应用于青霉素发酵染菌原因的寻找，采取防止措施，使青霉素发酵避免遭受杂菌污染的威胁，即使偶尔染菌也能找出原因。童村和同事一起成功的采用棉籽饼粉代替玉米浆，解决了青霉素发酵的原料问题。他们在艰苦的条件下解决了青霉素的分离、提纯、结晶等一系列问题，最终于１９５１年３月１３日，试制成功青霉素钾盐结晶。１９５３年５月１日，在童村领导下自行设计、建造的我国第一座生产抗生素的专业工厂——上海第三制药厂投入生产，揭开了中国生产抗生素的历史。如今，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的约四分之三，居世界首位。
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多谢你对我的小文的喜爱。其实我不是学药的，这个系列只是我业余做的一点翻译。
对于你的问题， 我试着搜索了一下：
抗药性是指的病菌。对抗生素产生抗性不单指致病菌个体，更为重要的指群体（菌落），这种群体又有“生物膜”之称，即指生长在某个表面上有组织的细菌群落，它们具有抗药性的最 主要原因是某致病菌产生R因子，被抗药性质粒所控制，对囊性纤维瘤患者绿脓杆菌敏感而被侵染，发现菌的自由生活者与其生物膜（群体）对抗生素的抗性有所不 同，与其抗药性基因的表达有着根本的区别；但彼此又相互联系，抗生素诱导的抗药性因子在菌群中是互染的，互通信息，显示了菌群（生物膜）抗药性优势之所 在。可怕的是，细菌产生耐药性后其耐药性最快可在1小时内转移给敏感细菌。
如何预防“抗生素抗药性”
1.非细菌感染性疾病不使用抗生素。2.避免抗生素剂量不足、用药疗程不足、用药时间不规则。3.有些药物与抗生素并用时，会在体内产生化学反应，降低抗生素效用，所以不用这样的药。4.长期使用同一种抗生素，细菌会慢慢适应，最后对该种抗生素产生抵抗，所以，需长期用药者要注意。5.是否要用抗生素应向医生咨询，不要自行购买抗生素，或向医生强求抗生素处方。
如果个人可以通过饮食或者锻炼来提高对病菌的抵抗力，那倒还是不错。。。
顶一顶
像楼下提到的青霉素制剂里面的杂质导致的过敏，这一般都是指的青霉素注射剂。直接注入人体后对过敏者造成过敏性休克，这是一种速发型变态反应。
还有一种过敏是由于青霉素的代谢产物造成的。这一类型的过敏极难通过青霉素皮试来避免。所以，对于不是直接入血的口服剂型来说是没必要做皮试的，而是对于有青霉素过敏史的人禁服。
具体到你的小孩，如果是青霉素过敏的话，那可能是迟发型变态反应（以皮疹多见）。以后服用青霉素要谨慎或避免。