主题：【原创】药的故事：青霉素 -- 兰凯

现在的人们已经很难想象一次看似轻微的擦伤造成的感染就可能致命的情景，这就是在第一个抗生素青霉素（盘尼西林）发明之前的人类的生活。这也就可以理解为什么长久以来青霉素被人们称作神奇之药了。

青霉素的神奇可以追溯到1942年，它把33岁的美国康涅狄格州纽黑文市的女患者安妮米勒(Anne Miller)从死亡边缘抢救回来。当时她因为流产而被链球菌严重感染，生命垂危。正好她的医生还有一个病人，耶鲁大学的医学教授约翰 富尔顿(John F. Fulton)。重要的是这个富尔顿教授正好是霍华德.弗洛依(Howard W. Florey)的朋友， 这个牛津大学的澳大利亚病理学家正是新药青霉素的主要研发人之一。于是富尔顿教授得以从当时开发青霉素生产的新泽西默克制药公司搞到5.5克的青霉素。注射青霉素24小时之后，米勒女士的病情就见好转，她在治疗一个月之后就痊愈回家了。米勒女士于1999年去世，享年90岁。

青霉素的著名传奇始于1928年，伦敦圣玛丽医院的弗莱明医生在他并不整洁的实验室的一个的培养皿里发现了一株霉菌，在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着 霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。在以后的实验中， 弗莱明发现青霉菌的分泌物能杀死很多种细菌。但他又发现青霉素-这种当时还未知的成分-不稳定而且它的抗菌活性短暂。（大多数的青霉素进入人体之后很快被肾脏排出，所以早期研究人员从实验者的尿中回收青霉素。）这一株霉菌后来被发现是青霉(Penicillium notatum)。因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素(盘尼西林, Penicillin）。

弗莱明在实验室

弗莱明于1935年停止了对青霉素的研究，但是他1929年发表于英国实验病理学杂志（The British Journal of Experimental Pathology)的文章却在1938年引起了牛津大学生物化学家钱恩（Ernst B. Chain)的注意。当时钱恩正在弗洛依的组里工作。他向弗洛依提议从事青霉素的研究，但是这项工作直到1939年才真正开始。

钱恩很快就制得了一定量的较纯的青霉素。弗洛依的小组首先进行了一系列的动物的吸收和毒性实验，然后他们用感染了大剂量的链球菌的白鼠做了一系列的实验。结果显示，没有注射青霉素的白鼠18个小时候就死了，而注射了青霉素的白鼠都存活了下来。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。实验结果证明，他们得到的青霉素稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比当时最厉害的磺胺类药物还大9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。

这些结果已经足够乐观让弗洛依开始在工业界寻找合作伙伴生产更多的青霉素以进行人体实验，当时牛津大学实验室的小规模发酵生产无法提供足够的青霉素。因为二战的关系，他们当时无法找到合适的英国厂家，于是弗洛依和合作者希特里（Norman Heatley）远赴美国寻求合作。最初，只有4家厂商愿意合作：默克，辉瑞，施贵宝公司和雷德勒实验室。

美国政府在被卷入二战之后对青霉素的生产表示出了极大的热忱。根据以往的战争经验，因为感染而造成的死亡人数比创伤本身引起的损失更多。美国政府急需一种能够降低美军死亡率的药物，这使青霉素的生产变得急迫起来。后来又有二十多个公司参加到生产中来，于是青霉素的产量飙升。到1944年诺曼底登陆的时候，这些公司的产量已经能满足一年治疗七百万病人的需要。

青霉素最初都是在大的平培养皿里发酵生产的，最早的培养盘甚至是医院里用的便盆。后来黑特里和美国农业部实验室的科学家莫耶（Andrew J. Moyer）合作改进了发酵的生产过程，极大的提高了青霉素的产率。因为拥有丰富的发酵生产药物的经验，辉瑞公司的青霉素生产非常成功。到1945年底的时候，辉瑞公司的产量占到了世界青霉素产量的一半。

因为最初的产量有限，所以早期的青霉素都被指定用在军事用途。最早的大规模人体实验也都是在野战医院进行。1943年英国医生和澳大利亚医生携带青霉素随英军到北非战场试用，而美国医生则在太平洋战场的美军医院试用青霉素。

1943年，英美的科学家们在提纯青霉素的时候吃惊地发现实际上有好几种青霉素。元素分析显示不同的小组所制得的青霉素的成分略有不同。它们有相同的核心结构， 但是分子的侧链不同。英国的研究人员们采用的是表面发酵方法，他们制得的是青霉素F，又叫2-戊烯青霉素。而美国人得到的是青霉素G， 又叫苄青霉素。

苄青霉素的结构

在搞清楚青霉素的结构之前，人们已经就此做了很多的研究。弗莱明和钱恩都曾经推测青霉素是一种酶。但后来钱恩在分离和纯化青霉素的研究中很快认识到这是一种小分子。经过几年的争论之后，青霉素的结构最终被牛津大学的女化学家霍奇金(Dorothy Hodgkin)通过晶体X-射线衍射解析了。它被发现拥有β-內醯酰胺的核心基团。后来的研究发现青霉素的抗菌功能正是来自β-內醯胺基团阻止細菌内細胞壁的肽聚糖链接而杀死细胞。因为人类细胞只有细胞膜而没有細胞壁，所以它对人体的毒性比较小。其他拥有β-內醯酰胺官能团的抗生素还有头孢菌素（先锋霉素）。

虽然青霉素的发酵法生产非常成功，但是化学家们仍然努力进行人工合成的尝试。1957年曾在默克公司工作过的麻省理工学院的化学教授希汉（John C. Sheehan）第一次成功实现了青霉素的全合成。他合成的是青霉素V（苯氧甲基青霉素）。

青霉素之后还有好几种半合成的衍生物面世，这些衍生物都拥有β-內醯酰胺官能团，而侧基不同。和青霉素比起，它们的某些方面的功能得以提高。比如Beecham公司开发的氨必西林（Ampicillin,氨苄青霉素，1961年上市），阿莫西林（Amoxillin, 1964年上市），它们的口服吸收能力大大提高。

青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病，诸如曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各种结核病、败血病、、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。青霉素的发现是人类取得的一个了不起的成就。弗莱明，弗洛依和钱恩三人分享了1945年的诺贝尔生理和医学奖。在他的获奖演讲中，弗莱明就敏锐地预言了抗生素抗药性的问题。他说：“在不久的将来，青霉素就将在世界普及。缺乏药品知识的患者很容易会减少剂量，不足以杀灭他体内的所有细菌，从而使菌种产生抗药性。”

这中情况不幸被弗莱明言中。由于青霉素的滥用，具有抗青霉素活性的细菌很快就出现了。这种细菌能产生一种可以降解青霉素的酶----β-内酰胺酶。现在细菌的抗生素抗药性已经是一个世界性的难题，这个问题在发展中国家尤其严重。由于几十年来抗生素的不当使用或滥用，一些原本有效的抗生素不断减效甚至失效，“抗生素抗药性”愈演愈烈，很多细菌已由单药耐药发展到多药耐药。有医学专家甚至悲观推测，人类在21世纪将可能面临对感染性疾病无药可用的困境，可能重新回到没有抗生素的时代即“后抗生素时代”。

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• 青霉素在1941年才开始临床实验
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