主题：【原创】药的故事：申凡纳明 (606) -- 兰凯

申凡纳明就是俗称的606。德国药学家和免疫学家欧力希和他发明的药物606的故事非常著名，我们很多人应该都知道，这个故事被收入了我们的小学课本。（不知道现在的小学课本里头还有没有）。如果不是最近关于这个药物的一些新的进展，我都不打算写这个药的故事了。

欧力希是诺贝尔生理学和医学奖的得主。1910年，欧力希发明了治疗梅毒的特效药申凡纳明。他的关于寻找特别药物治疗疾病的方法奠定了近代化学疗法的基础，为医学界开辟了一条用化学药物杀死病菌的崭新道路。

欧力希 (Paul Ehrlich, 1854 - 1915)

当欧力希还是一个医学院的学生的时候，欧力希就着迷于一些当时合成化学的最新成就。欧立希的老师科赫是著名的细菌学家，他首创的“细菌染色法”——即用染料使细菌着色的办法，为细菌学的研究提供了一种重要而有效的方法。这种方法给欧立希以 极大的启发：“既然染料能渗入细菌内部，使细菌着色而死亡，那么借用染料能不能在生物体内杀死病菌呢?” 这些早期的兴趣使他设想化学家能够做出一种“魔术子弹”来选择性的作用于人体里的某些致病细菌。

当欧力希开始自己的独立研究之后，他很快就把目标选定在了梅毒。梅毒在那时是一种无法治愈的，致命的性病，其杀伤力就和现在的艾滋病一样。当时科学家已经确定了寄生细菌梅毒螺旋体是梅毒的病原。于是欧力希组成了一个由不同专业科学家的小组来一起寻找一种可以选择性杀死梅毒螺旋体而对人体无害的魔术子弹。他的小组包括化学家波特海姆(Alfred Bertheim)，日本微生物学家秦佐八郎等人。

欧力希选择了一种已知的有机砷的化合物 “阿托什尔”（即氨基苯砷）作为起点，因为这种药可以杀死螺旋体，救活病人，但是副作用也相当惨痛，往往会导致病人双目失明。他们设想改变其化学结构，使它只杀死病菌而不伤害人。化学家波特海姆合成了几百个含有有机染料基团的类似的有机砷化合物。每一个都被用来测试了生物活性，毒性，和在感染了梅毒的小白鼠里的分布。当秦佐八郎试验到第606号化合物的时候，发现它有最好的活性，一个剂量的606就能治愈梅毒。

于是这个第606号药物被命名为申凡纳明（Salvarsan），并且以一种对现在来说不可思议的速度上市：它在１９０９年的秋季被发现，而在１９１０年就已经被德国药物公司Hoechst投入市场了。它的药效比起当时所采用的汞盐药物有极大的提高。申凡纳明很快就成为世界上销量最大的药物（难道当时得梅毒的人很多？）。直到二十世纪四十年代使用青霉素之前，申凡纳明一直是治疗梅毒的最有效的药物。

申凡纳明后来被发现并不理想：它对于梅毒晚期病人的疗效不太理想。而且医生们发现这种黄色的药粉不太好操作，使用前医生们需要把它溶解稀释在无菌的蒸馏水中然后迅速静脉注射。一些副作用被发现是由于使用不当而引起的。这使欧力希认识到药物从实验室到病床也是关键的一步，非常困难而且充满了危险。于是他以极大的热忱投入到申凡纳明的完善和标准化的工作中。并且最终开发出了一种更为安全有效的治梅毒新药——“914”。

欧力希用现代的化学手段合成了新药物，新的药物成功地治疗了疾病。申凡纳明的成功指引了现代药学的方向：专门化学合成的药物可以有效的治疗疾病。

这一切看起来都很完美。

然而在科学飞速发展的时代，真正完全完美而经得起时间考验的东西是不多的。

虽然申凡纳明在现代药学的历史上有着极为重要的地位，但是化学界有关它的化学成分和结构却在最近几十年有着争议。欧力希给出的申凡纳明的经验分子式是RAs.HCl.H2O (R = 3-氨基-4-羟基苯基)， 基于和已知的偶氮化合物的类似反应比较欧力希假定申凡纳明的分子中有砷砷双键。

欧力希提出的申凡纳明的分子结构

这个分子结构被多数文献和书籍采用直到二十一世纪。然而近代无机化学的发展从七十年代开始对这一结论提出了质疑。化学家注意到砷砷双键的结构只在一些有很强立体保护的分子结构中存在，而欧力希的申凡纳明的分子结构显然没有这样的立体化学结构。因此新西兰蛤蟆屯的外卡头大学（University of Waikato）的尼科尔森教授（Brian K. Nicholson）提出申凡纳明的分子可能有一种环状或者聚合结构。

申凡纳明的实际主要成分的结构

2005年，尼科尔森教授的小组报道了他们通过质谱方法分析的最新成果（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 941）。他们发现申凡纳明实际上是几种环状结构的砷化合物的混合物（RAs）n。以环状3聚或5聚物为主要成分。虽然是混合物，这些化合物最终水解都能释放出真正的抗梅毒活性成分氧化产物RAs(OH)2。至于为什么这么一个重要的药物的分子结构在近一百年的时间里都无法破解，尼科尔森教授解释说，因为实际上申凡纳明是混合物，而且在溶液里很快水解，所以就一直无法获得纯的单一化合物进行精确的结构分析。

至此，关于申凡纳明的争议才告一段落。