主题：疫苗战争（1） -- 狂草舞茅
家园 好文宝推！ 这一贴砸出通宝啦！
家园 疫苗战争（3）--美国策略 （1）美国
曲速行动（Operation Warp Speed，简称OWS）是特朗普政府为了研发疫苗以预防2019冠状病毒病在美国继续传播而发起的计划，目的是加快疫苗的开发并且能够达成大规模制造和销售，于2020年5月15日由官方宣布。
这项计划规模庞大，有多个政府机构共同参与，包括疾病控制与预防中心（CDC）、食品药品管理局（FDA）、美国国立卫生研究院和生物医学高级研究与开发中心管理局（BARDA）、国防部、农业部、能源部和退伍军人事务部等政府部门在内，还有部分私人企业也有加入该计划，此计划的预算首批拨款100亿美元，后续追加80亿美元，总共为180亿美元。这项计划的核心为科研与制造两部分。主要拨款事项见下图：
在研疫苗中，强生和moderna已获得FDA紧急使用授权。默沙东已正式宣布疫苗研发失败，专注于抗病毒药物研发。葛兰素史克（GSK）和赛诺菲联合研发的疫苗，由于第一次试验中发现不足以在年长人群中诱发足够的免疫反应，不得不重新进行了临床试验。预计将于2021年底完成III期临床。Novovax III期临床结果即将揭盲。如果效果良好，很快将获得批准。
曲苏计划最初并不包含BioNtech/辉瑞的mRNA疫苗。在得到中国上传的基因测序之后，BioNtech 于 2020 年 1 月中旬在德国美因茨实验室启动“光速项目”。2020 年 9 月，BioNTech 从德国政府获得 3.75 亿欧元（4.45 亿美元），用于加快BioNTech COVID-19 疫苗的开发和生产能力。特朗普得知上述进展后，立即花20亿美元下了1亿剂订单，并附有5个1亿剂订单追加权利。
应该说，这个"光速项目"救了美国的"曲速计划"。实际上曲速计划效果非常、非常不理想。主要是研发，管理和制造三方面的短板决定的。
a）研发
只有Morderna及强生获得了FDA批准。牛津/阿斯利康、Novovax、默沙东以及葛兰素史克（GSK）和赛诺菲联合研发的疫苗尚未得到FDA 紧急使用授权。
b) 管理
迄今为止，Moderna 没有自己的产能，最初主要依靠一家叫LONA的瑞士CDMO签署协议生产疫苗，后来又追加了瑞典CDMO Recipharm。Lonza和Recipharm利用他们的美国和欧洲工厂生产mRNA药剂， Aldevron 提供DNA模版。 美国的Thermo Fisher （赛默飞世尔）、西班牙的ROVI和韩国的三星生物提供美欧亚三洲的分装业务。除此之外Moderna一直在寻找新的CDMO。
CDMO，指contract development and manufacturing organization，合同开发和制造组织。一般来说，在制药公司不想在内部构建产能时，他们才会逐个项目地从 CDMO 那里获取制造服务，最常见的是使用按服务收费或基于项目的承包模式。就大型制药公司而言，这种关系是不对称的：制药公司拥有更大的规模和财务实力，并获得了产品的大部分价值，而 CDMO 仅从销售成本中赚取利润——通常是价格的一小部分。和消费电子等行业不同，在制药行业，80% 的CDMO战略合作伙伴关系几年后就散伙了。上述CDMO虽然在短期利益诱惑下有可能增加产能，但是对疫情结束后产能过剩的忧虑是一直存在的。
Moderna 没有协同多家CDMO大量生产疫苗的经验。在欧洲，一家分装厂转换品牌需要3-4个月调试，一家CDMO转为新疫苗需要2-3年，新建一家工厂需要好几年。不同阶段的产品在不同的CDMO之间来回切换，验收，发货，入库,非常耗时。理论上2-3个星期就能搞定的mRNA疫苗生产周期，实践中需要6-8个星期，和中国的灭活疫苗差别不大了。
最后，一剂Moderna疫苗需要100微克mRNA,而辉瑞/BioNTech只需要30微克，而CureVax只需要12微克。这导致同样的产能，Moderna交货量分别是后者的30%和1/8。
以上种种因素，虽然Moderna动手很早，霸占了最好的CDMO,但是量能一直上不去。基本上辉瑞发三剂货，Moderna才能发一剂。Moderna目标雄心勃勃：到2022年底，实现30亿剂年产能。但实际上，到2021年底，能全球交货7亿剂就谢天谢地了。
c)生产
位于巴尔的摩的CDMO Emergent Biosolutions酿成了两家疫苗公司的杯具：由于把强生疫苗原材料和牛津/阿斯利康原材料混在了一起，有1亿剂强生和6000万剂阿斯利康可能受到影响。结果导致美国政府虽然豪迈地在曲速计划花了180亿美元，账面上的疫苗预计超过20亿剂，但真的无疫苗可送。无奈之下，只好把现有库存中扒拉一些相对靠谱的出来，大约2500万剂，送给盟友。其中75%给COVAX，剩下625万中100万给韩国，剩下的分给全世界。
是不是Novovax获得批准后，美国疫苗生产就会有大的改观呢？您想多了。Novovax的最主要CDMO是谁？大名鼎鼎的印度血清研究所（SII)。或许看到这个名字，您就隐隐约约看到了比Emergent Biosolutions更大的杯具了。
至于葛兰素史克（GSK）和赛诺菲联合研发的疫苗，等他们拿到批准，辉瑞/BIONTECH 还有中国疫苗工厂早把全世界覆盖一遍了。
总的来说吧，川总异常豪迈的疫苗投资，全球第一大金主，基本收获的都是歪瓜裂枣。那些大名鼎鼎的老牌疫苗厂商，在德国和中国两个靠谱的工业国面前不堪一击。要不是川大爷人狠话不多，拍下20亿美元订金，买了1亿剂德国BIONTECH疫苗和5亿期权，恐怕拜登不得不考虑使用中国疫苗呢。
通宝推：ziyun2015,驿寄梅花,铁手,诸葛神候,瀚海黄沙,尚儒,尖石,方恨少,海底鼠拨土,fuxd2002,mezhan,梓童,三笑,老调重弹,脑袋,白玉老虎,冻雨,一日千里,小泽珍珠,蓝鸟,起于青萍之末,瓷航惊涛,唐家山,一刻馆皆様,菜根谭,家园 挑个错 LONA是不是LONZA? LONZA是一个很大 历史很长的CDMO企业 基本全球CDMO的龙头企业
牌子比国内的药明老多了
家园 疫苗战争（4）欧洲策略 欧洲包括三部分：英国，欧盟和中东欧。
（1）英国
应该说，英国在疫苗方面做得非常鸡贼。
首先，英国政府委派了Patrick Vallance爵士率领一个疫苗工作组（Vaccine Taskforce)负责构建整个疫苗策略。Vallance是专门从事医药风险投资的，对英、美、欧医药资源门清。此人是个典型的盎格鲁撒克逊老狐狸，他重点选择了四种技术路线：腺病毒，mRNA, 重组蛋白, 和灭活病毒。疫苗组合则包括牛津/阿斯利康, BioNTech/辉瑞，强生, Novavax, 葛兰素史克GSK/赛诺菲, 和Valneva（灭活）。此外，英国政府还资助 伦敦帝国学院的self-amplifying RNA，即saRNA疫苗。最后还搞了缩减III期临床试验规模的伦理评估。
顾名思义，saRNA疫苗是可以自我复制的RNA片段，包裹在LNP小球中，其实就是一直可以不断制造所需蛋白质的人造活病毒。
前面几种疫苗重点在于蹭美国和欧盟的便宜，后两项（saRNA)和新伦理评估属于英国疯牛式的激进和疯狂。但英国最鸡贼的地方莫过于于牛津/阿斯利康的商业架构。
首先，疫苗是牛津大学研发的，阿斯利康来负责推广。但英国政府在阿斯利康签协议之前，先和牛津大学签了一个协议，规定一切疫苗产品优先供应英国。然后阿斯利康和牛津再签协议，号称以成本价向世界提供疫苗。这个“成本价”纯属扯淡，原因是牛津/阿斯利康是授权生产，向生产厂收取非常高的专利费和技术转让费。印度SII的CEO称，上述专利费用高达50%--虽然他没有说50%的基数是什么--利润或者销售额，但是无论是哪个基数，都是黑心的没底限。那么，为什么SII要上英国的钩呢？原因在于，英国画了一个非常大的饼给SII：COVAX 2021年总共20亿剂合同，11亿剂给SII。SII回家一算，还有利润，就含泪吞了这个诱饵。
其次，英国明白大疫当前，谁也靠不住。英国在本土搞了两个生产厂，又在欧盟搞了两个厂。英国有本事利用各种途径搞到了各种原材料，包括美国限制出口的原材料。
欧盟傻乎乎地提供了3亿多美元启动资金给阿斯利康，又签了38亿美元的采购合同。但英国拿了欧盟的钱，绝大部分产品却在英国本土生产，基本不在欧盟生产，截留了绝大部分应该发给欧盟的疫苗。欧盟追着要疫苗，阿斯利康就搬出牛津的合同，说这个合同要求优先供货英国政府，你们的38亿美元合同在后。阿斯利康又接着耍无赖--我们的疫苗完全成本价供货全球，不赚钱的，欧盟不该逼我们这种以慈善为目的的厂家。欧盟暴怒，在布鲁塞尔起诉阿斯利康，指责后者恶意违约，要求每次违约行为罚1000万欧元，对于逾期交货的疫苗，要求每剂疫苗每天逾期罚10欧元。这个狗血官司还在继续。
总之，靠着这种死道友不死贫道的鸡贼精神，英国在欧洲率先完成了群体免疫。
然而人算不如天算，由于英国和印度关系过于紧密，印度变种在英国新确诊病例中的比例一路走高，从最初的2%据说已升至75%。而且英国的阿斯利康疫苗对于印度变种效果相当差。导致每日新发案例从近期低点5月2日的1600例增加到最近的6000多例。逼的英国不得不考虑推迟6.21全面开放计划。
既然自己倒霉，那么肯定不能让别人好受。本周英国研究者在Lancet上发表了一个研究，说BioNTech/辉瑞疫苗对于印度变种的免疫反应非常糟糕。搞的德国人很不爽，痛斥之。
（2）欧盟
欧盟可谓是非常苦逼，但又在苦逼中寻找希望，最终奋发图强，技术上很辉煌。
欧盟的苦逼首先表现在法国厂商赛诺菲发挥失常，出工不出力。大名鼎鼎的巴斯德实验室（Pasteur Lab)就是赛诺菲的疫苗分部。这是全球现代疫苗事业的老祖宗。但是此次疫情中，迄今为止，拿了那么多经费，吃啥啥不剩，干啥啥不成，分分钟要沦为BioNTech， Moderna及强生代工厂的节奏。巴斯德估计现在气得在棺材里打滚。
其次，BioNTech 没列入美国的曲速计划，资金相对匮乏。德国拨款仅3.75亿多欧元。如果按一个III期试验参与者2万美元经费计算，3万人需要6亿美元，这点钱不够III期临床的，何况还要备货生产。不得已，BioNTech低价出售了部分股权给上海复星和新加坡淡马锡。销售业务，除了德国和土耳其自营，大中华区给复星，其余全部区域给了辉瑞。
辉瑞参与有两大好处：辉瑞在美国有自己的生产基地，不依赖CDMO；另外辉瑞对于临床试验是轻车熟路，所以BioNTech/辉瑞疫苗全球第一个拿到了美国FDA紧急使用授权。欧盟的苦逼之处在于，辉瑞美国工厂生产的大批疫苗，欧盟一剂也拿不到。直到最近，美国完全不缺疫苗了，才准许此疫苗从美国生产厂出口。BioNTech欧盟生产基地不仅拿不到美国的成品，许多原材料也是短缺的，甚至不得不重复使用过滤材料。好在BioNTech自强不息，在欧盟找了许多新的CDMO，计划到年底扩充产能至25亿剂/年。从现在看，BIONTECH/辉瑞在全球是口碑较好，发货虽有延迟，但尚属靠谱的公司。
CureVac是技术实力甚至超过BioNTech的一家德国公司。这家公司从德国政府获得了2.52亿欧元的资助。CureVac第一代疫苗就可以做到12微克mRNA达到Moderna 100微克，BioNTech/辉瑞 30微克同样的效果。更少的mRNA用量意味着更低的成本，更大的交付量，更高的利润。然而，这家公司选择不依赖大厂，自行进行临床试验。目前III期结果即将揭盲，计划于6月底申请紧急使用授权。如果欧美的产能全部交给CureVac,欧美的mRNA疫苗总产量有可能提高3-5倍。但是世界上最难实现的就是“如果”，目前西方最好的CDMO都和Moderna及BioNTech/辉瑞建立和合作，或者正在谈合作。CureVac锁定的只有两三家靠谱的CDMO而已，不得已，CureVac与拜尔化学签署了CDMO协议，可以再增加1.6亿剂产能。但拜尔不是疫苗厂，完成扩产需要等到2022年。那时候恐怕市场被BioNTech/辉瑞及中国厂商吃的渣都不剩了。
应该说，德国是真正的工业国。BioNTech/辉瑞以及CureVac是中国mRNA疫苗厂学习的对象。
欧盟及美国主要疫苗采购合同见下表：
注意：欧盟的24亿剂BioNTech/辉瑞合同中，有18亿剂是受到阿斯利康无耻行为刺激之后，追加的巨额合同。9亿剂是确定的，可以选择追加9亿剂，共18亿剂。
（3）中东欧
欧盟受英国欺骗，受美国欺负。那么，中东欧作为欧洲二等公民，习惯上受欧盟的骗和欺负。疫情急如星火，巴尔干地区及其它中东欧地区却备受欧盟漠视。塞尔维亚和匈牙利等国选择了中国和俄罗斯卫星V疫苗，以中国疫苗为主力，初步控制了疫情。
疫苗外交还是比较好使的，匈牙利迄今已两次否决欧盟对中国不利的议案了。
通宝推：大眼,铁手,诸葛神候,瀚海黄沙,尚儒,方恨少,fuxd2002,梓童,一着,三笑,rentg,脑袋,白玉老虎,领班军机,小泽珍珠,蓝鸟,瓷航惊涛,陈王奋起,踢细胞,清风居士,唐家山,菜根谭,一刻馆皆様,家园 更新一点：欧盟和阿斯利康的官司，欧盟打输了，阿斯利康声明如下 AstraZeneca welcomes Court ruling on supply of its COVID-19 vaccine to Europe
FRE, JUN 18, 2021 14:01 CET
AstraZeneca today welcomed the ruling by the Court of First Instance in Brussels. The European Commission had requested 120 million vaccine doses cumulatively by the end of June 2021, and a total of 300 million doses by the end of September 2021. The judge ordered delivery of 80.2 million doses by 27 September 2021. To date, the Company has supplied more than 70 million doses to the European Union and will substantially exceed 80.2 million doses by the end of June 2021. All other measures sought by the European Commission have been dismissed, and in particular the Court found that the European Commission has no exclusivity or right of priority over all other contracting parties.
The judgement also acknowledged that the difficulties experienced by AstraZeneca in this unprecedented situation had a substantial impact on the delay. AstraZeneca now looks forward to renewed collaboration with the European Commission to help combat the pandemic in Europe. The Company remains committed to broad and equitable distribution of the vaccine as laid out in the Advanced Purchase Agreement of August 2020.
In fewer than twelve months, AstraZeneca has worked extremely hard to develop an effective vaccine at no profit and is the second-largest supplier to the EU’s 27 member states.
The supply of the vaccine is estimated to have helped save tens of thousands of lives and to have significantly reduced hospitalisations.1,2 Real World Evidence has consistently shown a greater than 90% reduction in severe disease and hospitalisations caused by COVID-19,3-6 while recent data from England and Scotland demonstrated 92% vaccine effectiveness against hospitalisation from the Delta (previously called “Indian”) variant.5,6
Jeffrey Pott, General Counsel, said: “We are pleased with the Court’s order. AstraZeneca has fully complied with its agreement with the European Commission and we will continue to focus on the urgent task of supplying an effective vaccine, which we are delivering at no profit to help protect people in Europe and around the world from the deadliest pandemic in a generation.”
The Company continues to engage with governments, international organisations and collaborators around the world to ensure broad and equitable access to this well-tolerated and effective vaccine at no profit during the pandemic period.
Vaxzevria
Vaxzevria (ChAdOx1-S [Recombinant]), formerly AZD1222, was co-invented by the University of Oxford and its spin-out company, Vaccitech. It uses a replication-deficient chimpanzee viral vector based on a weakened version of a common cold virus (adenovirus) that causes infections in chimpanzees and contains the genetic material of the SARS-CoV-2 virus spike protein. After vaccination, the surface spike protein is produced, priming the immune system to attack the SARS-CoV-2 virus if it later infects the body.
AstraZeneca
AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) is a global, science-led biopharmaceutical company that focuses on the discovery, development and commercialisation of prescription medicines in Oncology and BioPharmaceuticals, including Cardiovascular, Renal & Metabolism, and Respiratory & Immunology. Based in Cambridge, UK, AstraZeneca operates in over 100 countries and its innovative medicines are used by millions of patients worldwide. Please visit astrazeneca.com and follow the Company on Twitter @AstraZeneca.
通宝推：种植园土,家园 mRNA和saRNA疫苗本质上是不是一样？ 都是类似病毒变种，以同样的病毒机制，通过入侵人体细胞，利用细胞来产生病毒蛋白，然后这些蛋白诱发免疫反应？
目前来看，mRNA疫苗效果比较突出，是否和这种疫苗在体内不断产生病毒蛋白有关？
从机制上来说，mRNA的疫苗可以说意义重大，说明从实用的角度来说，人工技术上可以突破人体细胞的防御机制。
家园 有共同点，但也有本质区别 共同点就是mRNA生成蛋白质，刺激免疫系统生成抗体。
不同点，mRNA首尾有cap，比较稳定，不能自我复制。据说进入体内后一个星期即使不分解，也不再制造蛋白质了。
SaRNA会自我复制下去，复制出来的SaRNA会生成蛋白质。至于复制过程和生成蛋白质过程是否有变异，就不知道了。
saRNA有点类似lnp包裹的人造活病毒
通宝推：种植园土,铁手,心有戚戚,家园 好像不是这样 mRNA 的体内半衰期不到7个小时即使加帽加尾不会延长寿命。
自我复制型一样需要加帽加尾，不同之处是用病毒做载体，再加脂肪纳米颗粒包裹。病毒编码多数结构和功能的基因都被删除，留下几个基因编码RNA 依赖 RNA复制酶。这样病毒进入体内首先翻译这几个蛋白组成RNA 依赖 RNA复制酶，这时疫苗的基因由正链 RNA 负责成一份负链 RNA，然后以这个负链的为模板，RNA 复制酶不断合成新的正链 RNA， 可以多到十万个 copy。这些RNA 可以不断翻译成蛋白质。您说的变异应该有，但变异的蛋白比例不会高，不会有什么波浪。
病毒本身会激发天然免疫，最终被免疫系统清除。现在几家自我复制型的公司都在改造病毒载体，降低激发天然免疫的程度，多在体内待一会，这样可以降低剂量。
和常规mRNA比，这个自我复制型的好处是免疫原性强，载荷大，同等效果需要的剂量低的多。坏处就是狂野。我认为在抗癌疫苗方面作为更大一些，毕竟肿瘤患者对安全的要求低的多。
不需要加帽加尾的，有个新品种，叫环型RNA，算是最新的。
通宝推：铁手,菜根谭,
家园 欧洲德国再折一员大将 CUEVAC数据出来了惨不忍睹，股票腰斩。技术上还是差一点，差一点。
土耳其两口子很牛逼，非常牛逼！