主题：【原创】药的故事：奎宁 -- 兰凯
家园 【原创】药的故事：奎宁 疟疾施虐人间已经有千百年的历史了。直到今天，估计全世界每年还有三到五亿人口感染疟疾，其中超过百分之九十是在撒哈拉以南非洲地区，并且夺去一百五十万到两百七十万的性命，其中大多数是儿童。
疟疾是由一种叫疟原虫的寄生虫造成的流行病，通过被感染的雌性虐蚊的叮咬传播。疟原虫进入人体后，在肝脏和血液的红细胞中繁殖。由于疟原虫具有很明显的生理节奏，每隔一定的时间所有寄生在红血球中的寄生虫就会一同离开，寻找新的宿主细胞，于是造成患者周期性的高烧。
金鸡纳树皮是人类发现的第一种有效治疗疟疾的药物。金鸡纳树广泛分布在南美洲从委内瑞拉到玻利维亚的安第斯山脉以东地区，生活在那里的印第安人很早就发现了金鸡纳树皮可以治疗疟疾。西方人大约在1640年左右在秘鲁学到了金鸡纳树的这种抗疟功能。到了1681年，金鸡纳树皮在欧洲就被广泛接受作为治疗疟疾的药物了。
外链图片需谨慎，可能会被源头改金鸡纳树
金鸡纳的树皮和根皮含有30多种生物碱，其中以奎宁最多，正是奎宁具有抗疟疾的药效。这之后的几百年间它一直是治疗疟疾的唯一的药物，到二十世纪的四十年代其他的药物被发现。即使那以后奎宁还被用来在有些特殊时候治疗疟疾。
奎宁是喹啉类衍生物，能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制疟原虫的蛋白合成。另外，奎宁还能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。在血液中，一定浓度的奎宁可导致被寄生红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟。
西方人对这种药物的发现导致了对金鸡纳树皮需求的提高，这种需求在西班牙人建立起了对金鸡纳树的生产垄断后逐渐达到顶峰，过量的开发也导致了野生金鸡纳树林的逐渐减少。
十八世纪中叶，欧洲的化学家们开始对药用植物发兴趣。他们相信金鸡纳树皮里含有一种化学物质具有真正的疗效。直到1820年，这种神奇的化合物才被两名法国药学家培尔艾迪（Pierre-Joseph Pelletier）和卡芳杜(Joseph-Bienaime Caventou)分离出来，他们把这种生物碱命名为奎宁（Quinine）。“奎宁”这个词在秘鲁文字中是树皮的意思。这种化合物被其他的药学家通过实验证明确实就是金鸡纳树皮里的抗疟疾活性成分。培尔艾迪和卡芳杜很快就在巴黎开了一家工厂提取奎宁。从此纯化的奎宁就取代了树皮被用来治疗疟疾。十九世纪末，奎宁由欧洲传入我国，被称为“金鸡纳霜”，当时是非常罕见的药。
外链图片需谨慎，可能会被源头改培尔艾迪和卡芳杜发现奎宁
在十九世纪，法国，英国，荷兰等国都有殖民地在疟疾盛行的地区，这就使得对奎宁的需求不断提高。西方人多次尝试在南美洲以外的地区种植金鸡纳树，但是成功的极少。在这样的情况下，1850年，法国药学会号召化学家们寻找人工合成奎宁的方法。但是有机合成在那时候还处在萌芽阶段，有机化学的结构的概念都还没有建立起来。所以化学家的合成奎宁的早期努力都是盲目而不成功的。奎宁的正确的经验分子式直到1854年才得到。看似简单的奎宁的人工合成却经过了一百多年的几代化学家的努力才实现。在后面的50年里，化学家们的工作更多的是集中在试图阐释奎宁的分子结构上。直到1908年，化学家们才明白了奎宁的分子的大致结构，而最终的立体化学结构是到了二十世纪四十年代才彻底搞清楚的。
外链图片需谨慎，可能会被源头改奎宁的分子结构
人工合成奎宁到1944年才取得了重大突破。为了解决第二次世界大战造成的奎宁短缺，哈佛大学的化学家伍德华德(Robert B. Woodward)和德林(William von E. Doering)成功地合成了奎宁毒(D-quinotoxin)。一种被认为可以转化成奎宁的中间体。德国化学家拉贝(Paul Rabe)报道过一种方法可以实现这种转化。然而伍德华德和德林没有报道过他们从奎宁毒制得过最后的奎宁。后来人们发现拉贝的方法记录得非常粗略，无法重复。因此伍德华德和德林所声称的第一个人工奎宁的合成后来一直被认为只是声称。即使哈佛大学的这个方法能够人工合成奎宁，它的商业化也是不可能的，这条路线产率极低，而且没有解决立体选择性的问题。即便如此，因为这个合成的精巧设计，伍德华德的这个合成被有机化学界认为是一个有机合成史上的里程碑式的成就。
在以后的几十年里，许多的新的合成抗疟疾药物如氯化奎宁，伯氨喹啉，青蒿素等被开发出来。但是有机化学家们仍然没有忘记在实验室里合成出天然奎宁的这一学术挑战。
直到1970年，奎宁的全合成才被在新泽西的霍夫曼-罗斯（Hoffman-La Roche）制药公司的化学家乌斯可可维奇（Milan R. Uskokovic）实现，这被认为是第一个真正意义的奎宁合成。但是这一条合成路线的仍然没有实现对立体化学的控制。完全立体选择的奎宁全合成直到2001年才由哥伦比亚大学的斯托克教授（Gilbert Stork）小组完成。这之后又有几个选择性更好的合成路线被不同的小组报道。
当关于伍德华德的第一个奎宁的全合成的公案就要被大家一致否定的时候，今年初，科罗拉多州立大学的威廉姆斯(Robert M. Williams)小组成功地重复出来了当年拉贝的从奎宁毒到奎宁的三步合成。据报道这个合成的关键是使用了不纯的铝试剂。于是首先人工合成奎宁的荣誉在六十多年后终于又回到了有机合成天才伍德华德的头上。
关于有机化学界这些合成的努力背后的动力，斯托克教授的话给了最好的解释， 他说：“这些奎宁的全合成的价值其实和奎宁本身一点都关系没有。这就像数学家们努力解决数学里的猜想一样：她推进了一个学科的发展。”
P.S. 感谢SCAN网友提供最新的资料。
本帖一共被 6 帖 引用 (帖内工具实现)家园 悄悄问一句：现在为什么不大用奎宁了？ 就是因为比较难合成？
家园 有趣有启发 关于有机化学界这些合成的努力背后的动力，斯托克教授的话给了最好的解释， 他说：“这些奎宁的全合成的价值其实和奎宁本身一点都关系没有。这就像数学家们努力解决数学里的猜想一样：她推进了一个学科的发展。”尤其喜欢这一段，立体化学的控制，这是一个大课题。
家园 兰兄，也该讲讲青蒿素了，这可是俺们中国人为数不多的一类药 而且解决了抗药性。非洲治疟，现在以青蒿素为首。
家园 老农兄，你有所不知啊， 非洲兄弟用青蒿素那是没的选择。
早期包括现在使用的大部分抗疟药都是奎宁的衍生物或类似物，比如pentochine,primachine等等，这些东西毒性本来就不小，用到非洲兄弟身上那后果更加严重，一帮子专家教授们找了半天才寻到根上：G6P-dehydrogenase。
人体不时会产生过氧化物，这些具有强氧化性的“炸弹”到处闯祸，极大地危害着细胞的安全。体内与之相应的清除机制就是合成强还原性的物质充作“工兵”，将这些“炸弹”给排除掉。G6P－dehydrogenase是生成还原性NADPH的催化酶，也是清除过氧化物过程中的关键酶。
问题在于，非洲兄弟们由于人种差异，大部分（70％还是多少，记不得了）的基因不能完整表达G6P－dehydrogenase，所以体内“工兵”数量很少。奎宁类药物在代谢过程中能产生大量的过氧化物，除了少数被“工兵”排除外，其它的就为所欲为了。
（俺们这疙瘩要是给黑人兄弟们开抗疟药，都先查有没有G6P－dehydrogenase deficit.）
青蒿素不是奎宁衍生物，产生的过氧化物少，对黑人兄弟们的毒副作用小，价格便宜量又足，再不用就没得天理了。
家园 罚你原创一篇：
家园 好文送花，Paul Rabe的工作今年被人重复出来了 Colorado State University的Robert M. Williams重复了Rabe的工作，在今年年初发表了题为“Rabe Rest in Peace: Confirmation of the Rabe-Kindler Conversion of d-Quinotoxine Into Quinine: Experimental Affirmation of the Woodward-Doering Formal Total Synthesis of Quinine”的论文在Angewandte Chemie International Edition （Volume 47 Issue 9, Pages 1736 - 1740），因此Woodward的奎宁合成工作是成立的
家园 多谢 谢谢你提供的文献，是我没看到。小文写作的时候主要参考的是一篇2005年的Angew. Chem. Inter. Ed.上的综述。等一下就改一下小文。
在西西河的最大乐趣就是随时都可以学到东西。
家园 好文章花之 就喜欢看这类文章。
家园 多谢楼主，长知识了 看起来不算太复杂的一个分子，居然到21世纪才搞定。顺便请教一下，这样一个用量比较大的药，我猜测应该不大会还从树皮里提取了，是不是自从1970年罗氏的化学家做出全合成以后，就都是人工合成了呢？合成以后是分离消旋异构体还是就这样混着卖了？还有一个问题是抗药性，不少抗生素用了一段时间以后细菌就发展出抗药性，疟原虫是不是也是这样呢？
家园 这类药物一般都是半合成 全合成除了那些需求极大或成本较低的，一般不予考虑。
大多数都是找与药物分子主要结构类似的物质进行半合成。