主题：镇痛，不是个问题 -- 事儿爸

之前星星一击的文章已经谈及了阿司匹林的历史链接出处

本来是想说说阿司匹林的历史和发展的，不成想越写越乱，写到了镇痛药上去。这里不才斗胆想说说镇痛药的历史。

这篇文章，主要是参考了 wiki，以及[URL=]http://health.howstuffworks.com/health-illness/treatment/medicine/medications/aspirin2.htm，

[/URL]

还有FDA的某些文件。

我们生活中总是避免不了疼痛的骚扰，比如头痛，脖子痛，背痛，腰腿痛等等。疼痛实际上是身体发出的一个信号，就像我的车check engine light 突然亮了一样，告诉你好像哪儿不对劲儿了。这个东西很有用，但是，跟CEL一样，亮起来还是会让你感到不舒服的--不管是关于身体的，还是钱包的。 所以能简单的止痛，如同灭掉CEl一样，会让你感觉好一点儿。

既然说到镇痛，那就不能不提到在过去的一个世纪中，人们常用的非处方镇痛药物与19世纪末20世纪初相比，并没有太多的变化。而在19世纪，人们们又面临着什么样的止痛选择呢？

那时候有些止痛方法已经流传了几千年，比如喝柳树皮汤--当时欧洲人几乎把柳树喝到绝种。有些则是从新大陆飘扬过海来的舶来品：辣椒,这种药物被认为能有效的使人的口腔麻木而止住嘴部疼痛。16世纪有人曾指出咀嚼烟草也能缓解痛感。另外一些则非常有用，但是有一些副作用——比如鸦片，能让人飘飘欲仙忘记疼痛，但是这个东西让人上瘾，所以更多的用来毒害我们中国人。

19世纪药店

作为药物出售的鸦片

而那个时候，最先进，最有效的莫过于早期西医的万灵丹：奎宁。

奎宁的历史，河里兰凯曾经专门写过文章链接出处

这里想说的是他没提及的地方。

第一个是奎宁的用途，奎宁除了是抗疟疾的特效药之外，在那个年代还被广泛的用做退烧药，镇痛药，镇静剂等等。有意思的是当今奎宁逐渐退出抗疟一线，而60%的奎宁用于食品工业，主要是用于在某些软饮料中产生苦味。

外链出处

添加了奎宁的饮料，右边是在紫外灯照射下发出荧光的样子。

第二个则是1850年最早合成奎宁的尝试中，威廉 亨利 帕金（William Henry Perkin）合成了人类历史上第一个人工合成的有机染料，苯胺紫。

当年帕金的投稿以及用苯胺紫染过的丝绸。

苯胺紫A的结构

苯胺紫的发现引领了随后有机染料化学的大发展，人们手里有多了很多稀奇古怪的新化合物，以及新的有机反应。人们开始利用化学修饰能分离的有效成分，从而使它们

更有效或者减弱它们的副作用，或者干脆合成全新的化合物，寄希望于能够找到新的药物。

在这个过程中，人们意外的发现苯胺的衍生物乙酰苯胺（Acetanilide ）具有非常好的镇痛以及退热的作用，于是在1886年A. Cahn and P. Hepp 把乙酰苯胺以Antifebrin为商品名推向市场，而且被证明有比奎宁更好的疗效。然而，乙酰苯胺具有很大的毒副作用，其中最明显的就是由于高铁血红蛋白血症（methemoglobinemia）导致的面色发黄甚至发蓝。这种副作用促使人们继续寻找毒性更低的替代药物

高铁血红蛋白血症患者

PS：题外话，以前我很不解某些有机药品的味道，毒副作用都是哪里来的，比如像苯胺这种闻着就让人难受的东西。现在看来，西方早期可是真敢整啊，啥都敢给人喂。

此时，拜耳公司这个德国化学巨头终于出场了。拜耳公司在19世纪从化学合成染料产业中积攒了大量的财富，随后又进入和药物行业。拜耳公司的第一个药物产品，对乙酰氨基苯乙醚，也就是俗称的非那西汀（Phenacetin），实际上是由其染料产业的废弃产物而来。这个药物是现代药物工业第一次由一个私人公司，从头构思，研发，实验，并且推广一个人工合成药物。 非那西汀最早由哈蒙 诺斯罗普 莫斯(Harmon Northrop Morse)通过成醚反应，用对乙酰氨基苯酚与碘乙烷反应合成。

而拜耳公司的合成路线从其染料公司背景来推断，应该是从染料原料对氨基苯乙醚与乙酸酐反应，乙酰化而来。

非那西汀在1887年由拜耳公司作为镇痛以及退热的特效药推向市场，这个药物与乙酰苯胺，对乙酰氨基酚等其他苯胺衍生物相比，被认为具有很小的毒副作用，尤其是不会引起高铁血红蛋白血症，因此在随后几十年里被广泛用于治疗头痛脑热。而拜耳公司则通过这个药物确立了世界领先的药物公司的地位。

然而在近一个世纪之后，由于科学家证明长期服用非那西汀会致癌以及导致肾衰竭，FDA于1983年禁止任何含有非那西汀的药物出售。而制药公司比如罗氏的对策则是用对乙酰氨基酚（Paracetamol,或 Acetaminophen,俗称扑热息痛）来代替非那西汀，并沿用至今。而扑热息痛是美国镇痛药物泰诺（Tylenol)的主要成分。

前文说到扑热息痛。其实扑热息痛发现的并不比非那西汀晚，早在1887年，扑热息痛与非那西汀一起，由约瑟夫冯梅灵（Joseph von Mering ）进行了临床试验。但是他在1893年发表的文章中指出，与非那西汀相比，扑热息痛还是有轻微的导致高铁血带白症的作用。因此扑热息痛被迅速的放弃，并且被遗忘了很长时间。而事隔近半个世纪之后，人们才指出，有可能是当时的扑热息痛不纯，残留的原料对氨基苯酚才是导致梅灵得出错误结论的原因。扑热息痛因此被重新评价，并且被广凡应用于各种非处方镇痛药中，强生公司的Tylenol就是于1955年推出的。扑热息痛的推荐用量是每次1000mg，每天累积4000mg。

然而，值得指出的是，乙酰苯胺和芬娜西汀在人体中代谢的产物，都是对乙酰氨基酚，而研究表明对乙酰氨基酚都是在肝脏里代谢的。因此过量服用扑热息痛会导致严重的肝脏损伤，而扑热息痛的滥用在西方国家比如美国，英国，澳大利亚以及新西兰都是普遍现象。

接下来，终于要说到大名鼎鼎的阿司匹林了。在1897年，德国的拜耳公司向他们的两位科学家, 化学家亚瑟 格林奥克（Arthur Eichengrün）和 药物学家弗莱克斯霍夫曼（Felix Hoffmann）提出了寻找更好的镇痛药物的要求。

弗雷克斯霍夫曼 和 阿司匹林

霍夫曼在进行了先期调查之后，选择了修饰两个天然产物，水杨酸和吗啡。

前文已经提到过，柳树皮汤镇痛的法子已经在欧洲流传了近千年，鸦片镇痛也被认为是有效的。之前化学家们已经从这两种药材中提取出了活性物质水杨酸和吗啡，它们在霍夫曼之前也已经被广泛的应用。但是，这两种东西都有其缺点，水杨酸味道很苦并且对胃有很强的刺激作用，而吗啡则让人上瘾。因此对这两个东西修饰来减轻他们的缺点是最好的办法。霍夫曼选择了对它们进行乙酰化--对没错，这已经不是我第一次说到乙酰化了，其实那时药物化学家手段也不多--得到了两个对后世影响巨大的药物： 阿司匹林和海洛因。

希伯来文的阿司匹林

拜耳牌海洛因

值的一提的是，海洛因是以“不上瘾的吗啡”进行市场推广的，在那个疯狂的日子里，海洛因被大量的用做处方药，甚至医生用来治疗婴儿疝气！