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主题:疫苗战争(1) -- 狂草舞茅

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家园 疫苗战争(6)印度、俄罗斯雄心

(1)印度

直到2021年3月份印度第二波疫情爆发之前,印度对自己的疫苗产业是充满信心的,信心不亚于1962年下令越过克节朗河的考尔中将。

印度全国疫苗专家委员会(NEGVAC) 2020 年12月的报告称,印度是“一个主要的疫苗生产中心,拥有近 20 家公司和 24 家生产企业,为发展中国家提供 60% 以上的疫苗”。这个说法,其实是典型的印度式的夸张。所谓的24 家生产企业印度血清研究所(SII)一家独大,另外几家国际影响力很小。“为发展中国家提供 60% 以上的疫苗”其实是“为UNICEF提供 60% 以上的儿童疫苗”的偷换概念。

(a) SII

印度血清研究所是一个家族私营企业。1960年代,老地主赛勒斯.普纳瓦拉家族把他的马养殖业变成了用退役的马作为活的容器来制造抗体血清,用于治疗蛇咬伤、破伤风和其他疾病。1980年代,他的家族生意获得WHO疫苗资格预认证,此后SII出产的大量廉价疫苗(价格低至$0.5一剂)进入UNICEF和GAVI市场。到了2020年底,SII年有6000员工,产能已经达到15亿剂/年,有47种疫苗获得WHO认证。此时,中国45家疫苗企业总共年产能约10亿剂,只有5种疫苗进入WHO清单。

SII是一家销售和技术来源两头在外的公司。70%产品销往国际市场,大多数疫苗技术来自国外授权,关键原材料和设备也来自于国外。专注于国际疫苗代工生产有很多好处,一是节省了海量的研发与营销费用,二是避免了印度内部恶劣的营商环境。由于研发能力很弱(或者基本不研发),SII是西方巨头眼中的乖孩子而不是绞杀对象。

新冠疫情爆发后,嗅觉灵敏的普纳瓦拉家族从自家腰包注资$8000万美元用于支持阿斯利康疫苗研发和筹备生产。然后四处吹牛,要把产能扩充到30亿,其中15亿是现有疫苗,15亿是新冠疫苗产能。比尔和梅琳达盖茨基金会表示有意出资,精明的普纳瓦拉家族立刻从左口袋向右口袋再次注资2.7亿美元,画了个大饼:SII一家就要独占全球新冠疫苗50%以上的份额。最终比尔盖茨那里顺利忽悠到3亿美元,顺便还收了不少国家,包括孟加拉国和摩洛哥等的预付款。生产还未启动,就总共有超过8亿美元注入SII。这些钱用于新建生产能力了吗?怎么可能呢?多买点原材料是必须的,新建生产线?你想多了。

作为家族企业,普纳瓦拉家族一是擅长骗钱,二是擅长营销。SII向阿斯利康许诺了极丰厚的专利费。根据阿达尔.普纳瓦拉向CNBC 披露,专利费为销售额的50%,而印度Mint 媒体披露为150卢比一剂(2美元/剂)。作为回报,英国人帮SII捞了一个大单:COVAX 2021 年总共20亿订单,11亿剂给SII,其中确定的订单2亿剂,COVAX有权追加9亿剂。

比尔和梅琳达盖茨基金会帮助SII和美国曲速计划中的Novavax 疫苗挂上了钩,后者委托前者生产10亿剂以上的Novavax疫苗。

最近,SII还拿到俄罗斯卫星五号的委托生产协议。

英美俄三大强国伺候着,八面玲珑,长袖善舞的SII很开心。

然而好景不长,当印度第二波疫情爆发之时,真相就露馅了。SII每个月实际产能也就是6000万剂而已,而且全是利用现有产能生产的。

印度政府也很恶心。拖着一直不下订单。等疫情爆发之时,又突然惊慌失措,匆忙之间下了订单,接着就逼SII拿出不可能数量的疫苗。同时禁止疫苗出口。见势不妙,SII CEO阿达尔·普纳瓦拉立即全家逃到了英国。

第二波疫情期间印度医疗体系和丧葬体系完全崩盘。莫迪政府焦头烂额,民意支持度急剧下降。于是联系普纳瓦拉扩大生产。结果急惊风碰到慢郎中,普纳瓦拉二话不说,就向政府要钱。莫迪不得已,拿出300亿卢比(4亿美元),用于SII扩大疫苗生产,从目前的月产能7000万剂增加到年底1亿剂。

算上最近的4亿美元,SII已经从各种渠道拿到了12亿美元。这个资金数额已远超科兴疫苗的总投资规模,甚至超过国药的总投资规模。科兴和国药是自负研发费用和海外III期试验费用的,同时兴建了三个超大型的全新生产基地,同时要购买大量原材料、耗材、包装品等等。

SII会建设兴建新的生物安全厂房和购买新生产线吗?貌似没有。有消息说SII一栋在建建筑失火烧掉了,死了5个人。但SII澄清说那不是SII的疫苗生产设施。

很可能SII仅仅把现有产能再辗转腾挪一番,拿出更大比例的产能用于新冠疫苗而已。作为私营家族企业,SII不可能不考虑后疫情时代的产能过剩问题。甚至某种意义上讲,产能短缺,是对行业龙头企业最巴适的一种状态。没有短缺,普纳瓦拉不可能从贪婪腐败的印度政府勒索到4亿美元资助,也不可偷偷拿些产品到黑市出售,赚取比政府采购价更高的利润。私营企业是不可能懂“公共卫生产品”这六个字的含义的。

(b)巴拉特生物

与SII销售采购两头在外不同,巴拉特生物科技主要针对印度本土市场。该公司由一名印度留美海归于1996年在海德拉巴创建。主要产品有伤寒、狂犬病疫苗等。2017年收购了GSK的狂犬病疫苗部门。

该公司研发了自己的疫苗:Covaxin。这是印度第一种自主知识产权疫苗,采用灭活技术。

由于针对本国市场,巴拉特生物和印度政府勾结很深。2021年1月,该公司的COVAXIN疫苗二期试验之后,三期刚开始就获得了印度政府紧急使用授权,至今未公布三期数据。巴拉特生物声称自己的产能为4000万剂/月,但从2021年1月批准至今,该公司仅交货约3000万剂。第二波疫情爆发后,该公司从印度政府拿了150亿卢比(2亿美元)注资。由于现有规模实在太小,巴拉特生物租赁了印度现有五座生物安全厂房的可用空间,试图扩大生产。

COVAXIN反正主要用于印度国内,不象SII那样重视GMP,也不在乎原材料品质。如果国外买不来原材料,就从印度国内随便划拉一家化工厂替补。其结果是巴西药监机构(ANVISA)在验厂时指出了:(1)有可能病毒灭活不彻底;(2)有可能不同批次有效成分差异很大;(3)有可能疫苗中含有不纯物质。一度拒绝签发EUA。据说印度产β-丙内酯质量不过关,导致了灭活不彻底现象。疫苗不纯显然与生产过程中的提纯工艺不过关有关系。至于有效成分差异很大,应该和品控缺陷有关。

(c) 其它企业

Zydus Cadila和Biological E. Limited都是生产传统常用药品或疫苗的企业。这些做“Generic”产品的企业基本上不做自己的研发。

(d) 印度疫苗自用和出口

在印度本土第二波爆发之前,印度出口了6600万剂疫苗。其中包含莫迪对外赠送的1061万剂。详见下表。

在印度国内,SII和巴拉特生物疫苗总共接种了约2.3亿剂/次。

粗略估计,印度迄今为止生产约3亿剂疫苗,大概是中国产量的1/4。3月份之后,印度疫情爆发,出口就停止了。

由于受美国原材料和耗材出口限制影响,两家公司总产量一度下降至约5500万剂一个月,SII大概4500万剂一个月,巴拉特生物大约1000万剂/月。印度平均每天接种剂数从高峰期的430万剂/日下降到约160万剂/日。按这个速度印度要4年才能完成接种。4月底,拜登政府放行了一批原材料,大概可以生产2000万剂疫苗。因此,印度目前生产速度略有提高,大概在每月8000万剂左右,其中SII大概7000万剂一个月,巴拉特生物仍然是1000万剂/月。

由于中国疫苗出口势头太猛,而美国产能怎么也上不去,为了遏制中国,拜登政府已决定完全放开对印度的原材料出口管制。这一决定已由美国国务院于6月4日公布。

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(e) 印度第二波疫情的国际余波

本来按照西方的安排,2021年印度不仅要提供11亿剂疫苗给COVAX,还要向数十个国家直接供货。按照这个安排,西方不用新建昂贵耗时的生产设施,而阿斯利康将赚足专利费,莫迪也会把印度的影响力带到全世界。可谓三赢。如果印度有中国的生产能力,这一波疫情足以把印度的全球影响力打造出来。

但历史上没有"如果"。印度没有抓住这个端在银盘子上送来的机会。

究其原因有:

(1)敷衍。SII和巴拉特生物两家企业牛皮吹上了天,莫迪按他们的口径到海外接着吹水。没有人核实这两家企业的真实产能。PPT的确吹爽了,但印度的疫苗问题始终未解决。

(2)颟顸:原料问题短缺是可以预见的。印度迟至3月份第二波疫情爆发之后才开始叫急,阿达尔.普纳瓦拉在twitter上呼吁美国放开出口管制。此前没有应急方案,更无能力替代。疫情爆发至今,印度没有建成一个新的生物安全车间。

(3)攀比:巴拉特生物2020年5月才开始选择毒株,比中国德国足足晚了4个月。2020年底一看中国,德国,美国疫苗都要出来了,印度政府急了,跳过三期试验直接批准了巴拉特生物的Covaxin的紧急使用。这将损害印度疫苗产品的长期声誉。

(4)侥幸:从政府、厂商到老百姓都存侥幸心理,万一疫情下去了,疫苗就白买了。中央政府及各邦政府迟迟不肯下订单,厂商也担心疫苗备货砸在手里,专注国际市场。等到疫情爆发,大家又哄抢、指责。

(5)惊慌:第二波疫情爆发之后,印度心态完全崩了,从“印度拯救世界”走到另外一个极端“世界快来拯救印度”。有点类似1962挨揍之后,突然从不结盟主义变成呼吁肯尼迪总统派出铺天盖地的轰炸机打击中国。这种惊慌只能助长不切实的方案--印度政府要求今年8月到12月之间,印度生产22亿剂疫苗(见下面图表),全部适龄人口接种。这相当于魔幻般变出50亿剂年产能。考虑到其中若干疫苗一没有获批,二没有厂房,三没有设备和原材料,四没有物流封装设施,就是神仙也做不到啊。记得2020年中国苦苦折腾一年,产能才增加6.1亿吗?在此基础上产能才能迅速攀升到50亿和2021年底的80亿。

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(f) 中印生产线对比

各国疫苗产业实力对比,最好对比中国与欧美英的研发能力。由于印度研发能力很弱,只能对比生产能力。

其实我是一直很怀疑印度疫苗产能的真实性的。就拿SII来说,原液生产用的是西方生产的标准化设备。中国的原液产能更先进,规模更大,效率更高,且大部分是国产设备,这个就不多说了。就拿封装而言,SII的封装最后一道工序是手工的。见下图。而中国国产生产线已经全自动化智能化了,甚至用了机器人。见最下图。

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而且SII疫苗一个西林瓶是十人份,弊端很多。中国已经极少用这种十人份产品了,要么是预充填的注射针,要么是单人份或者双人份的西林瓶。单从灌装能力而言,印度和中国有着十年甚至二十年的技术差距。

如果疫情在2022年基本控制的话,拥有百亿级全自动化剩余产能的中国药厂迟早要倾销自己的疫苗产品及其它医药产品。经过新冠疫情之后,中国企业在WHO和全世界的影响力完全今非昔比。我很怀疑印度SII的神话还能继续多久。目前中国疫苗已出口3.5亿剂,预计到年底可能增加到15-20亿剂,销售额150-200亿美元,毛利至少120亿美元以上。2021下半年出口回款收回全中国80多种疫苗投资是完全没问题的。印度不仅赚不到这个钱,还要支付数十亿美元用于外国疫苗专利费和进口原材料、耗材及成品(如果本国产能上不去,进口辉瑞等外国疫苗是必然的)。

(2) 俄罗斯

俄罗斯联邦医疗保健监督局于 2020 年 8 月批准了 Sputnik V 紧急使用,此时仅对 38 人进行了测试。而且至今 III 期试验结果也未公布。

但这不妨按俄罗斯人吹牛。以下信息来自于卫星五号官网:

“Sputnik V” - 是世界上第一个基于研究透彻的人类腺病毒载体平台的注册疫苗。

国外市场每剂“Sputnik V”疫苗的价格将低于10美元(“Sputnik V” 是两剂注射疫苗)。冻干疫苗可在+2至+8摄氏度范围内保存,因此很容易运往世界各地,包括难以到达的地区。

“Sputnik V”是世界上仅有的三种疫苗之一,有效性超过90%(注:其余两种是辉瑞和MODERNA)。

最初俄罗斯吹的更厉害,说卫星五号有效率达到97.6%。那么卫星五号为什么有效率这么高呢?其实它相当于打两针康希诺,这两针都基于腺病毒,但属于不同种类的腺病毒。除了Sputnik V,俄罗斯还生产一种单组分疫苗“Sputnik Light”,有效性为79.4%。这种只打一针的“Sputnik Light”和康希诺有效率基本相同。

卫星五号由俄罗斯直接投资基金(RDIF,俄罗斯联邦主权财富基金下属基金)出资支持。出口到全世界,并和联合国儿童基金会UNICEF签署了1.1亿剂供货合同。目前已签约出口合同数量超过12亿剂。可以说,卫星五号是俄罗斯重振其国际影响力的重要手段。

但实际供货数量有多少呢?截止2021年5月14日,实际出口交货不到1500万剂。截止2021年6月8日,国内接种3130万剂。

实际上俄罗斯疫情相当严重。根据华盛顿大学的一项研究,俄罗斯可能在2021年3-5月期间瞒报了49万新冠死亡数字,修订后的新冠死亡人数达到60万。当然,现在印度肯定是当之无愧的世界瞒报之王了,如果根据历史正常死亡率趋势对印度新冠死亡数字修订的话,到六月份瞒报很可能已超过百万。墨西哥(40万)、美国(33万)紧随其后。见下表。详细研究报告见链接。

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但上述国家中,唯有俄罗斯在国内疫情严重的情况下(官方统计6月份平均日新增确诊9000-1万例左右,日新增死亡370人左右),还在坚持出口疫苗。俄罗斯现在总共疫苗接种才3130万剂,是工业国家中疫苗接种率最低的国家之一。看来疫苗外交的确有吸引力,要不然普京、拜登、莫迪都那么重视疫苗外交呢。然而,影响力是需要肌肉做后盾的。俄罗斯五个月的国内接种量不过相当于中国最近1天半的接种量而已。科兴一个厂三天就能生产俄罗斯五个月的出口发货量。要是普京有中国的肌肉,还不知玩出什么花样呢。

签十几亿剂合同,然后发不了货,还把指标吹上天,和俄罗斯军工路数倒有点接近。

http://www.healthdata.org/special-analysis/estimation-excess-mortality-due-covid-19-and-scalars-reported-covid-19-deaths

(3) 俄罗斯+印度=?

有些东西的可贵性--比如疫苗--可能中国人理解不了--因为身在福中不知福。疫苗在中国大陆是一种真正的“公共卫生产品”:免费+充足的供应+顺畅的物流+组织良好的接种服务。即便如此,安徽和广东的少量本土案例都会让居民产生一种无可抑制的冲动去排长队接种疫苗。

人的本性是一样的。接种了疫苗,虽然仍可能感染,但重症和死亡的可能性接近于零了。没接种疫苗,这个概率就是2%甚至更高(考虑到年龄和身体状况)。疫苗=安全感;没有疫苗=死亡的恐惧。求生的欲望促使一些地区的居民,比如欧洲的富人,年初跑到阿联酋接种中国疫苗,以及现在很多台湾居民跑到美国和中国大陆接种疫苗。

按照中国和西方产能的扩充速度,其实到了2021年底大部分人都有机会接种疫苗,甚至有可能挑选自己喜欢的疫苗。但人是不理性的动物,恐惧和求生欲状态下,人们一个月都不想等,别说等半年。这种恐惧和求生欲转换成了任何政客都无法对抗的压力。

今年年初,塞尔维亚武契奇哀叹搞到疫苗比搞到核武器都难。使用中国疫苗的匈牙连续两次否决欧盟议案,而且说有必要就再否决100次。

阿斯利康晚发货导致欧盟和阿斯利康对薄公堂。

巴西总统博尔索纳罗改变了他对新冠的看法,成了大规模接种疫苗的拥护者。由不得他不改变:愤怒的民意已经迫使巴西最高法院表决撤销对前总统路卢拉的刑事定罪。恢复自由之身的卢拉可能在2022年再次参加总统竞选。搞不好就是博尔索纳罗要进去了。

博尔索纳罗最反华,他任命的外长阿劳若从上任以来一直高调反华都没事,但2021年3月份,阿劳若被参议院指责阻碍科兴疫苗采购,阿劳若连一个月都没撑住被撤换了。科兴疫苗签约额是巴西总采购签约额的1/6,发货量却占5/6。阿劳若下台后又污蔑中国。5月18日路透社报导,就在这个时后,巴西布坦坦生物医学研究所表示,中国将在下周把运往巴西用于生产新冠疫苗的药物成分从4000升减少到3000升。这也代表圣保罗州州长多利亚(Joao Doria)17日在推特上所承诺的700万支疫苗量落空,因为定于5月26日的这批原料只够生产500万剂科兴疫苗。

这区区1000升原液让巴西人心态彻底崩了。巴西药监局ANVISA原来很傲娇地指责印度巴拉特公司产的Covaxin疫苗可能有活的新冠病毒,指责俄罗斯卫星五号疫苗“没有一瓶没发现活的腺病毒”。因此否决了COVAXIN和SPUTNIK V疫苗紧急使用申请。中国扣下1000升药液之后,ANVISA召开会议,“附加条件”地批准了COVAXIN和SPUTNIK V疫苗紧急使用。“附加条件”其实就是你们政客逼着我们药监局开绿灯,我们挡不住,你们政客能搞到什么疫苗就用什么疫苗,但是真出了事,我们还是要把不靠谱的疫苗停了。

问题是,在ANVISA傲娇的时候,COVAXIN有备货可发。在ANVISA低头的时候,COVAXIN已经不可能发货了。

在印度,俄罗斯卫星五号是第三个获批的疫苗。莫迪原本是策划用出口疫苗改变印度国家形象的,但第二波疫情使得印度从出口国变成进口国。印度批准了紧急使用SPUTNIK V。

印度也在和Moderna及辉瑞谈疫苗进口。印度原本坚持Moderna及辉瑞在印度装模做样搞一个本土III期试验,Moderna及辉瑞拒绝了。此外,Moderna及辉瑞要求印度中央政府补偿Moderna及辉瑞所有在印度的法律责任。

这些都是表面的原因。真正的问题是Moderna及辉瑞价格太贵,印度买不起。印度只有60多亿美元预算,要确保10亿人接种,而辉瑞定价20美元左右,2剂40美元,全部接种辉瑞需要400亿美元,Moderna比辉瑞贵不少,超过30美元/剂。而且Moderna及辉瑞发货速度也让印度等不及。

卫星五号产能不仅受设备厂房人员不足的限制,而且还受美国原材料禁运的影响。美国原则上放开了对印度的原材料供应。卫星五号在印度生产可以加快速度。卫星五号本来希望由Dr Reddy's Lab在海德拉巴生产1.56亿剂,但后者实在不靠谱,转而和SII合作生产。

这属于典型的印度式聪明。冷战时代,印度能和美苏欧都很友好。现在SII又玩这套把戏。

问题是SII并没有足够的备用产能。一旦SII试图通过牺牲阿斯利康产量来确保卫星五号生产量,英国佬专利费赚少了,必然反弹,说不定联络美国暗中卡原材料了。

印度生产俄罗斯疫苗,看着很光鲜,但中国有句古话,叫做“治一经,损一经”。印度和俄罗斯走得太近,必然损害和美英关系的。换言之,SII八面玲珑地骗钱可以,八面玲珑地做事,恐怕要被收拾的。

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