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主题:【原创】漫话器官移植和其他 -- 紫色月亮

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家园 移植传奇药物:环孢霉素的故事

为什么说环孢霉素是个传奇药物呢?

在这个药物发现之前,人们还是靠硫唑嘌呤和皮质激素来抑制机体的排异反应。糖皮质激素的副作用众所周知,硫唑嘌呤顾名思义,是干扰嘌呤代谢的,而这个嘌呤,是DNA、RNA合成中必须用的原料,因此硫唑嘌呤会使T细胞的生成受到影响。问题是不仅仅T细胞合成需要嘌呤,其他的人体细胞也需要嘌呤,尤其像骨髓造血细胞等,这些核酸合成旺盛的组织更需要。因此,可以预料:硫唑嘌呤会引起骨髓相关细胞的功能障碍,临床上引发骨髓相关造血细胞的异常,如粒细胞减少、再生障碍性贫血、急性髓性白血病/骨髓增生异常综合征等。人们需要寻找更好的抑制排异的药物。

1972年,瑞士Sandoz(如今的诺华集团)药厂的Borel从挪威高原土壤中分离出的生物活性物质。其实是一种真菌。真菌真是神奇啊,有多少划时代的药物是从这里发现的,而今,人们依然源源不断的发现新的结构体。

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别小看了这个不起眼的丑陋的家伙,其中一种叫环孢素A的具有免疫抑制作用。

这就是产生环孢霉素的真菌 Tolypocladium inflatum Gams。

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环孢霉素的结构看起来真复杂,我不是学化学的,看结构是一头雾水,但谁都能看出,这是一个大环环。

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每一种新药,总有先驱尝试使用,1978年,英国剑桥大学Roy Calne首次报告环孢素A在肾移植中的应用。

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诺华公司于1984年成功上市了环孢素A(山地明),环孢霉素由于不具有骨髓毒性,因此80年代初,环孢素A在全球开始广泛应用,肾移植进入环孢素时代,数量、质量大幅提高。环孢素A的问世是现代器官移植的一座新的里程碑,在肝脏移植中联合应用环孢霉素和强的松,多数接受移植者能够存活相当长的时间。环孢霉素的出现也使心肺联合移植以及胰、骨髓等器官移植等得以实现。因此,人们常说环孢霉素是20多年来推动器官移植发展的最重要的第二代免疫抑制药物。

是药三分毒,老祖宗的话是不会错的。环孢霉素虽然不具有骨髓毒性,不会抑制骨髓的造血功能。但环孢霉素具有其他的副作用。临床医生总结:环孢霉素具有3个N和7个H :肾毒性(Nephrotoxicity,30%)、肝毒性(Hepatotoxicity,49% )神经毒性((Neurotoxicity,20%)、肿瘤(neoplasm)、高血压(hypertension)、高血糖(hyperglycemia)、高血脂(hyperlipemia)。

这其中,肾毒性受到的关注最多。因为对于移植者而言,好不容易换来一个肾,最后药物的副作用导致这个肾再次出现问题。长期应用环孢霉素,可以导致环孢霉素慢性肾病。

其实环孢霉素引起的高血压、高血糖、高血脂等等,现在也已经证实是影响移植肾长期存活的关键因素之一。

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