主题：给河里关于中医的争论再添一把柴 -- 沉宝
再谈三氧化二砷治疗急性早粒白血病的药物研发过程
我所了解的三氧化二砷注射液开发过程 精选
已有 3065 次阅读 2011-8-27 12:47 |系统分类:人物纪事|关键词:分析 好奇 白血病 民间偏方 血液病
看了最近饶毅教授写的有关中药砒霜和青蒿素的开发过程, 读来倍感亲切和熟悉. 因为自己曾经对三氧化二砷治疗急性早粒白血病的发现和开发曾作过长达一年的调研. 有点了解和发言权, 特意在此与大家分享.并对饶毅教授的文章作相应补充.
1998年至2001年间, 笔者先后走访哈医大一院十余次,调研访问了许多与三氧化二砷开发有关的医生, 还拜访了长期生存的患者, 对三氧化二砷的开发有了比较全面的了解, 根据我调研和回忆结果，总的印象和背景大致是:
1) 这是一个偶然的发现, 并通过二度开发做成的项目, 最初是在70年代早期, 因为626下乡送医, 哈医大一院医生在巡回医疗中发现被医院判"死刑" 而放弃治疗的癌症患者居然大难不死,了解真相后,方知有民间偏方治疗, 居然控制住病情, 让晚期癌症患者得以生存,并生活自理.于是带着惊喜和好奇,拿回偏方回院里分析, 终于发现"以毒攻毒" 妙方的奥秘.
2) 这是集体智慧和协作的结晶: 药方主要由是韩太云药师配制的, 研制分析过程中, 有病理, 药理, 药剂, 中医, 血液病方面的专家参与, 共同研制, 光从论文和报道署名看, 就会知道这里有许多人的参与. 张亭栋是其中主要一员, 但评功论奖, 并非绝对的第一功臣. 尽管专利是以他一人名义申报的.
3）偏方的组分分拆后所做的药理试验，研制成癌灵一号，癌灵二号和癌灵三号等药物， 有效成分主要是三种，***，氯化汞，和蟾蜍粉。癌灵一号在临床上被证明是最有效的。在临床上所做的适应症，开始比较杂，直到积累足够病例和细胞遗传学分型后，才逐渐知道APL- 急性早粒白血病是最有效的适应症，其他CML，MDS和MM也有效，那是后来的事，但效果远不如APL。这里病理诊断的医生功不可抹。
4) 制剂由最初的拴剂改成肌注, 再改成后来的静脉注射, 是一个逐步改型的过程, 以韩太云药师为首的医院制剂室为此立下汗马功劳. 可惜韩去世太早, 不然大部分功劳要算在他头上. 另一个惊喜是,中西医治疗过程中的偶然发现,最初注射量很低,对有的患者起效不显著. 一位儿童治疗不见好转, 医生配制了足够量的药送患儿回乡. 结果当地赤脚医生把3-5天的剂量按一天剂量注射, 结果歪打正着, 奇迹般地救活了该患儿,从此医生们知道有效安全剂量其实可以更高. Such A Powerful PK Study!
5) 大约在80年代末或90年代初，医院制剂室由于临时缺货，在注射液中没有加入氯化汞，（轻粉）也有一说法是，该原料较难溶，故意忽略不加。 有几批制剂做出来的临床试用后，发现效果不便，副作用还减少。从此该制剂成了单一As2O3有效成分的西药注射液。
6）张亭栋医生所率领的中西医科室，在70-80年代治疗病人时，主要用癌灵一号，外以中药辅助治疗，而且案例不是非常统一，按GCP的原则，有严格的入选标准和治疗方案。但他们小组的前期研究的确在后来更规范的血液科系统研究中起了很好示范引导作用。血液科主任张鹏医生所领导的小组，在90年代初，系统地对100多位APL患者进行诊断和单一药物的治疗，结果发现80%以上患者经过30-45天注射后获得完全缓解（甚至分子水平上的缓解，这里有上海瑞金医院的帮助）所以95-96年在中华血液病杂志所发表的论文，是第一篇最接近规范化临床试验所取得的很有说服力的单药治疗及随访结果临床论文。
7）王振义教授所领导的瑞金医院研究小组，80年代发明了用维甲酸分化诱导治疗APL，取得国际瞩目的研究成果。让90%以上的患者获得CR，完全缓解，但在临床中发现，CR患者会有复发，长期服药还有RA综合症，或抗药性。到了这步，病人就无药可救，只能等死。当瑞金医院知道哈医大一院的成果后，分别邀请张亭栋和张鹏前往上海交流并开展合作，（据张鹏医生透露，不知何因，瑞金医院与他的合作灭有进行下去，瑞金只选择与张亭栋合作） 临床数据显示RA治疗无效或难治型APL用As2O3注射后，明显有效。瑞金医院和血液所接下来做了好多机理研究和人体PK研究，并用英文发表了重要的论文，从此中国医生的这一成果，从中国走向世界。
8）当国外同行通过国际会议和论文了解到这一成果后，引起极大的兴趣。因为王振义教授在RA分化诱导治疗的成就和地位，As2O3 治疗APL的临床论文在美国发表后，立刻吸引国外医药界和投资界的关注。由于APL适应症的患者数很少，大药厂无心对这一孤儿药进行代价昂贵的开发，国内药企也没有魄力购买这一具有世界水平的临床研究成果，所以这一药物最终还是以哈医大一院自己组建的药厂伊达药业名义报批研制和产业化。现在已经转移给双鹭药业接手。
9）笔者97年加入派拉蒙投资公司后不久，就接手三氧化二砷项目的开发，先后到中国10余趟，走访了当年开发这一药物的主要参与者，其中包括张亭栋医生，张鹏主任，金镇敬（病理）孙弘德（中医）胡晓晨等医生, 还有一位做了多例儿童APL治疗的医生。韩太云药师因为过早去世,没有碰面过. 但他的贡献得到多数人肯定. 通过上述走访, 看过一些骨髓片和病历, 大致了解了这一药物开发的历史过程和里程碑，深感这一成果来自不宜，很难用单一人士的科研和创造力能独立完成。即使到90年代以后，消息传开，有瑞金医院加盟合作，尤其有陈国强,陈赛娟,王振义,陈竺等重磅人物参与研究，使得这一成果更加完善和具有可看性及推广价值。
10）在这一成果的归属上，一直在哈医一院内部有很大争议。专利是以张庭栋作为发明人，但参与者有许多重要贡献者和设计者，所以严格意义上讲，把功劳和发现归于一人，并不合理。据说二张的专利权属纠纷一直闹到国家专利局和黑龙江省政府，至今或许都没有彻底解决。另外尽管这一专利早在1995年就已申请，并随后授权，但专利权利太窄，基本没有保护力度，所以国外接连申请了多项专利，制剂专利和给药方式（血药浓度范围（如如何达到Cmax）可以在不侵权的条件下，作出更好的制剂，这样的结局主要是国内缺乏专利保护意识和经验，70-80年代就大量披露试验结果所致，不能不说是一大遗憾。，
11）正因为这一职务发明，内部纠纷根深蒂固，对外合作进展缓慢，让国外机构占了大便宜。Waxman基金会几乎不花什么代价就拿走了国外的开发权。帮助在美国申请了专利，在经历多年没能拿到专利，也没有取得任何临床研发进展的情况下，找到派拉蒙投资公司，此时后者已经投资500万美元以上，开发有自己特有配方和工艺的Trisenox制剂，做完一期临床 并在新英格兰医学杂志发表，处于十分被动的Waxman 基金会没有太多的谈判筹码，只能接受投资方设置的合作条件。最后改药中国专利在美国的申请经过三次Rejection之后，终于在美方投资者高价聘请的律师帮助下，获得了有限的保护，并归PoLaRx Biopharmaceutical在海外独家使用。
12）这个项目在海外的成功虚拟化运作和顺利退出，不在这里详述。但有一点可以说，中国人在APL治疗的创新研发和治疗手段的首创方面，创下了全球最有声望的贡献，APL最有效的治疗均为中国医生所发明。挽救了成千上万名APL患者的生命。至今罗氏和泰瓦分别在销售ATRA和Trisenox 药物，泰瓦今年60多亿美元收购Cephalon药业，后者从CellTherapeutic 公司手里买下Trisenox，最赚钱的是Paramount Capital， 只花了1000多万美元，在三年时间内， 就基本完成了三期临床试验，创下FDA批准新药历史上最快的纪录。赚了超过50倍的ROI， 这里当然有哈尔滨医科大学第一附属医院的巨大贡献和医生的集体智慧，在美国一期临床期间，美国医生通过越洋电话得到中国医生的详细指导，使得临床实验进行非常顺利，FDA高度重视和赞赏中美医生临床合作，也为此项目开下先河，在没有递交任何详细临床资料和GMP原料的情况下，就放行让我们快速启动一期临床。新英格兰医学杂志最快速度发表了临床论文，并加了高度评价的专家编辑评论。
1972年朝阳的战报已经比1973年张庭栋的首发具体详细多了，而且是针对急性白血病. 73年张的文章里面6例都说是慢性---这对以后的研究会有很大误导。
不过73年张的文章开头就说“在兄弟单位用”癌灵“治疗某些肿瘤的启发下。。。”
这里面虽然没有引用72年的朝阳战报，有很大几率哈尔滨已经知道朝阳的结果了。而1974年张TD所在哈尔滨中医科的第二篇文章好像又主要讨论的是慢性，我看了结论是他把急性和慢性搞反了。
我看了朝阳和张TD的论文觉得张TD在哈尔滨的工作在1990年以前都是一锅粥---和中医中的巫术差不远，连基本的病种类都搞错了，真不明白R1是怎么看的。看来要找砖头，只能狗屎里挑金子了。这也解释了为什么哈尔滨内部后来打得一锅粥，因为张TD开始连病的种类都搞错了。这点上张鹏讲的确实有他有根据的一面--- 即：“1990年左右, 哈医大一院中医科副教授孙鸿德等在对长期存活的急性早幼粒细胞白血病患者随访中得到宝贵的启示，总结了哈医大一院从1974年至 1985年以癌灵1号为主, 结合中医辨证论治, 治疗急性早幼粒白血病32例,取得了较好的疗效. 1991年文章报道完全缓解率达59%, 1992年报道完全缓解率高达65.6%. (这两篇文章应为一篇文章, 但1992 的文章给了我启示, 因此我引用了1992的文章).”
这之前，张TD很大几率是白血病类型搞错了，因此有效率怎么也上不去；孙鸿德的寻访才使得APL和砒霜画上链接（有些病人其实是张TD当成是慢性的病例也被孙的论文重新算了一遍,因为实际上是急性的)；内科的张鹏的工作细致性已经和上海的工作差不多了，虽然上海有法国提供的洋枪炮（血癌细胞），张鹏的工作已经把谜底揭穿了。而文人相轻，上海开始和二张都有合作，最后发现和张鹏是必然要走向火并，和张TD才能双赢。
[27]yunmu 2013-2-21 05:35
我感觉挺奇怪的是张亭栋作为主任却使自己失去了很多机遇。他在79年首先报导癌灵1号治疗AML的完全缓解率为22%，但是对APL只是说了句尤其有效。按道理他应当把APL的完全缓解率很快总结出来, 结果让孙鸿德在90年代成为第一个报道癌灵1号治疗APL的完全缓解率为59%的。他也猜测癌灵1号的有效成分是三氧化二砷，但那是张鹏在90年代才确定砷剂是治疗APL的有效成分。
[29]yunmu 2013-2-21 05:56
我觉的张亭栋不是保守的人。他在1995年一人申请的专利中声称他的疗法治疗APL的完全缓解率为85%。但是我还没有看到当时哈尔滨的文献达到这个率的，或许是迫于化学疗法完全缓解率已经是60-85%的压力。
[30]yunmu 2013-2-21 06:03
朝阳文献没有能够继续也可能与当时化学疗法的成功引进有关。如果没有后来上海提升砷剂治疗APL的疗效到接近100%的完全缓解率，很难说砷剂能够胜出化疗。
博主回复(2013-2-21 14:00)：谢谢。您的分析靠谱。
证据就是陈竺他们没有引用张庭栋在文革时期的一篇文献
RY忙着和陈竺部长官僚们做更激烈的肉搏呢！
你知道这次为什么GSK被陈竺部长拉出来做榜样？
为什么GSK4年前先拍陈竺部长马屁，给陈竺部长颁发了一个白血病研究奖？
为什么RY要研究科学史，写歌颂屠呦呦青蒿素的文章？
为什么GSK2年前又给了陈竺部长一个耳光？耳光还是在北大的RY 的生命科学中心给的，还要让陈竺部长自己来发贺电。陈竺部长给了一个祝贺屠呦呦获得LASK 奖的 贺电。
为什么是GSK被先开刀？ 这和GSK5年前给陈部长的一个马屁奖开始 -hetero- ♂ (0 bytes) (26 reads) 9/14/13 19:31:21
RY掀起了海龟老九的文革混战---导致GSK公共彻底失败，被陈部长开刀 -hetero- ♂ (0 bytes) (14 reads) 9/14/13 19:32:50
3年前，北大生命中心上演了一部老九内斗得闹剧---GSK再发奖，陈部长核电 -hetero- ♂ (0 bytes) (27 reads) 9/14/13 19:36:07
不只是饶一个人批评科技部对重大项目审批不透明、不合理，而且他们的批评是客观的。 -老看客- ♂ (0 bytes) (2 reads) 9/14/13 20:47:26
RY把持了北大中心不说，还把手伸进华大，被挤出来就骂华大的SCN都是屎 -hetero- ♂
RY利用屠呦呦和GSK搞广告打击陈部长
来源: hetero 于 2013-09-14 19:52:17 [档案] [博客] [转至博客] [旧帖] [给我悄悄话] 本文已被阅读：354次
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葛兰素史克生命科学杰出成就奖（1）获奖者不到场，贺奖者祝错奖
(2011-09-21 05:26:39)转载标签： 获奖者不到场贺奖者祝错奖绕议葛兰素史克生命科学杰出成就奖杂谈 分类： 科学网观
绕议葛兰素史克生命科学杰出成就奖（1）
获奖者不到场，贺奖者祝错奖
今日看到科学网又热闹起来，原来是我的大表侄饶毅的北京大学生命科学院举行“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”的颁奖典礼。
这“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”是个神马奖？我怎么从未听说过呢？
而这么一个“大奖”，获奖者竟有一半不到场（两个得奖只来一人）。报道说“屠呦呦因在美国领奖而缺席”。
更可笑的是，报道说“颁奖典礼上播放了卫生部部长陈竺为此专门录制的讲话”。而陈竺说的却是，“喜闻屠呦呦获拉斯克奖，这是中国科学家群体的骄傲”。陈竺的讲话是“专门录制”给这个“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”的吗？怎么贺奖者还祝错奖了呢？
而“屠呦呦因在美国领奖而缺席”的说法也很奇怪。拉斯克奖的颁奖典礼要在9月23日（周五）才举行，屠呦呦为何就不等把这周一就发的“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”领了之后再飞美国？
依我看，这“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”或许就是一个哗众取宠奖，从获奖者到贺奖者都太不给这“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”一点面子上看，这奖或许就不值钱。
对了，拉斯克奖有美金25万刀。这“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”有人民币多少元？
是谁在为这“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”埋单？这奖又是怎么评出来的？怎么是在北京大学生命科学院的小礼堂而不是葛兰素史克公司的大厦发奖？
附：
屠呦呦张亭栋获颁葛兰素史克生命科学杰出成就奖
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/9/252776.shtm
屠呦呦 女，生于1930年12月，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师，2001年聘为博士生导师。突出贡献是创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。
昨日（9月19日），中医研究院首席研究员屠呦呦、哈尔滨医科大学第一附属医院张亭栋获葛兰素史克中国研发中心生命科学杰出成就奖。
颁奖典礼昨天在北京大学生命科学院举行。屠呦呦因在美国领奖而缺席。颁奖典礼上播放了卫生部部长陈竺为此专门录制的讲话。陈竺说，“喜闻屠呦呦获拉斯克奖，这是中国科学家群体的骄傲”。他认为，真正有价值的医学科研，不应简单看论文数，而应实实在在解决群众的重大健康问题。
据了解，屠呦呦1930年12月生于浙江宁波，现为中医研究院首席研究员，最早提出用乙醚提取青蒿，对研发青蒿素起到关键作用，从而创制新型抗疟药。此前，她已获拉斯克奖，被称为我国“离诺贝尔奖最近的女人”。
绕议葛兰素史克生命科学杰出成就奖（2）:奖名忽中忽英，奖评操作黑箱(2011-09-21 13:00:55)转载标签： 奖名忽中忽英奖评操作黑箱绕议葛兰素史克生命科学杰出成就奖杂谈 分类： 科学网观
绕议葛兰素史克生命科学杰出成就奖（2）
奖名忽中忽英，奖评操作黑箱
几小时前发了对我过去从未听说的、还在我的大表侄饶毅的北京大学生命科学院颁奖的“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”的绕议之一：《绕议葛兰素史克生命科学杰出成就奖（1）获奖者不到场，贺奖者祝错奖》。
之后不能忘怀这个神马的“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”，就让孤狗网搜了一番，发现最早的关于这个奖的消息是：
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2010/3/230087.shtm
葛兰素史克（GSK）中国研发中心于2007年成立，专注于神经系统疾病的药物研究。作为国际性的企业，我们肩负使命，重视与学术研究机构分享经验，致力于培养有潜力的神经科学领域的科学家。为促进本土科学研究的繁荣发展，我们推出一年一度的“葛兰素史克科学创新日”活动，以表彰中国及新加坡地区的科学家们对生命科学及相关技术发展的突出贡献。为促进神经科学前沿研究和技术革新，为提高生命科学的教育水平，我们希望创建良好的研究环境及条件，GSK 特此设立了以下奖项：
生命科学杰出成就奖
用以奖励在中国生物医学研究领域中所取得突破性研究成果、并对中国及新加坡地区的生命科学的发展产生重要影响的人士。获奖者将获得奖金100，000元人民币以及精致的纪念奖品。
神经科学卓越奖
用以奖励神经科学领域杰出的科学家 (1－2人)。奖项候选人必须在中国或新加坡地区完成了重要的研究，并对神经科学领域产生了重大影响。每位获奖者将获得奖金50，000元人民币以及精致的纪念奖品。
上述两项奖项将由著名科学家组成的专家委员会评选产生，他们是非常熟悉本地区生命科学领域的研究与实践的权威人士。获奖者将被邀于2010年5月28日在葛兰素史克中国研发中心年度颁奖典礼并做相关学术报告。
更多关于生命科学杰出成就奖与神经科学卓越奖的信息，请联系我们：[email protected]
原来这葛兰素史克是GSK的缩写，但这“葛兰素史克生命科学杰出成就奖”根本就不是GSK的奖，而是GSK在中国的研发中心搞的奖。难怪此奖只发给“中国生物医学研究领域中所取得突破性研究成果、并对中国及新加坡地区的生命科学的发展产生重要影响的人士”，难怪这么大的奖只有区区10万元人民币的奖金。
知道了葛兰素史克就是GSK的缩写，突然想起还看到过“GSK生命科学杰出成就奖”，心想那个奖恐怕是全球性的吧？但孤狗网搜了一番后报告此“GSKXX奖”就是彼“葛兰素史克XX奖”。
那么这个奖从何时开始？过去发给了谁？
孤狗网搜了一番后报告：
2010年：
葛兰素史克生命科学杰出成就奖及神经科学卓越奖公布
http://www.cbmedia.cn/html/77/n-123577.html
发布: 2010-5-28 21:09 | 作者: 张婧 | 来源: 科学网 www.sciencenet.cn
2010年5月28日，在上海举行的“上海交大医学院暨葛兰素史克中国研发中心生命科学创新日”上，葛兰素史克中国研发中心（GSK）宣布，经过由七位国际知名科学家组成的评选委员会的仔细遴选，2010年生命科学杰出成就奖和神经科学卓越奖得主已经产生。王振义院士、陈竺院士获得生命科学杰出成就奖，清华大学刘国松博士获得神经科学卓越奖。
生命科学杰出成就奖，旨在表彰在中国在生物医药研究领域取得突破性成就，并和对中国或新加坡区域的生命科学事业的发展起重要影响和推动作用的科学家。2010年度，此项殊荣将颁发给上海交通大学医学院的王振义博士和陈竺博士, 以表彰他们对人类急性早幼粒细胞性白血病治疗方法及机理的研究，以及对中国的科学事业发展的突出贡献。
神经科学卓越奖用以奖励神经科学领域杰出的科学家。奖项候选人须在中国或新加坡地区完成其研究工作，并对神经科学领域产生了重大影响。2010年度这一奖项的得主是清华大学的刘国松博士，以表彰他对大脑突触可塑性和学习记忆的研究。
2011年：
葛兰素史克中国研发中心在此荣幸宣布，经过由九位国际知名科学家组成的评选委员会的仔细遴选，2011年生命科学杰出成就奖和神经科学卓越奖得主已经产生。他们将在2011年9月19日在北京举行的“北京大学－GSK中国研发中心生命科学创新日”上接受颁奖。
2011年生命科学杰出成就奖的殊荣将分别颁发给中国中医研究院屠呦呦研究员和哈尔滨医科大学第一附属医院张亭栋教授。为了表彰他们在中药研究中按照现代科学标准，发现和证明其化学成分的突破性发现。屠呦呦研究员与张亭栋教授都是在1970年代初期，开始疾病研究工作。屠呦呦研究员从青蒿中发现青蒿素对疟疾显著疗效，张亭栋教授从砒霜中发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)。屠呦呦并作为中国“523”项目的代表性人物。他俩的成就给全球的疟疾和白血病病人带来了福音。
2011年神经科学卓越奖的得主是浙江大学的段树民教授，以表彰他对胶质细胞在突触水平调节神经元活动的研究。
看来这葛兰素史克中国研发中心的胆子也够大的，直接就称自己是GSK，而且还时不时把一个中心设的对某区人的奖说成是GSKXX奖。难道不怕外国的GSK人知道告一状，说有某种歧视？
不过，这GSKXX奖或葛兰素史克XX奖还是挺会来事的，获奖者都很牛，有的还很有用。看来这奖要把GSK（中国研发中心）给搞火了！如是这样，那点小钱就花得太值得了。
但这GSK/葛兰素史克XX奖到底是怎么评出来的？评选有何规程和章程？评委是谁？这些信息连孤狗都没找到。
这GSK/葛兰素史克XX奖不会是个“黑箱”奖吧？
从文中可以看到，陈竺也是有贡献的，就是对砷剂作用机理的研究，如果说他造假或贪天之功，怕是还要有更具说服力的材料。说句题外话，有的时候，传统医学还是能够起到重要的启示作用的，但云深不知处，这种大海捞针，瞎猫死耗的机遇太难碰到，不对传统医学成果进行一番客观的梳理，珍珠怕是只能埋在土里，但成本和效益的权衡，确实伤脑筋呐。
觉得对传统医学的下乡追访就和西医里面要医生读以前的病历写总结时一样的---对过去的东西以现在的眼光“大海捞针”一遍，主要是让现在的医生温故长见识，发现过去的宝就靠“瞎猫死耗的机遇“乐。
但是只是实践，不是试验，也没有统计数据，就是糊涂账。
很多现在发现有毒的草药，过去千百年一直吃，它们存在长期积累的肝毒性，肾毒性，可能在几个月里药死人，但以古代人的认知水平，只道是药石无灵，病人自己病死的。
有人说肯定有吃了药病好的，所以还是有用的。我说，这就和很多人相信小道消息和算命类似，你要是看统计，它们实际是不准的，但是人脑就喜欢记住准的，造成了小道消息和算命准的“常识”。所以，没有统计，都不作数。当然，如果讲的是另一套逻辑，那就是另一回事。