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主题：用现代分子生物技术可以制造出多基因病的动物模型吗？ -- chalet
家园 用现代分子生物技术可以制造出多基因病的动物模型吗？ 刚才看到这么一份资料：《国家科技支撑计划重点项目——重大疾病动物模型和实验动物资源的标准化及评价体系的建立——课题申报指南》。刚要高兴，因为一个同学做过一个冠心病的很好的模型，准备给他转发，结果读了里面的东西，又郁闷起来，怎么要求是用这些现代分子技术呢？明明很多疾病是多基因病，而且涉及的基因都还没搞清楚，也就是说实际是一个异质性的症状群，如果用针对单个基因的办法来制作动物模型，就算制作得出来，那么这个模型有什么意义呢？对我们认识这个疾病能有多少帮助呢？
在下对此不是很了解，恳请熟悉疾病动物模型的河友解读一下。
课题二：重大疾病动物模型制作与评价体系研究主要研究内容：
利用转基因、体细胞克隆和ZFN酶等现代生物学技术，建立用于心血管疾病、代谢性疾病、免疫性疾病、肿瘤和神经退行性疾病研究的具有自主知识产权的小鼠模型和神经退行性疾病研究的小型猪模型。研究制定疾病动物模型制作技术规范、表型分析以及相关分析技术标准。研究建立从组织脏器功能、组织病理、细胞和分子水平，以及行为学和表型分析等多个层面的重大疾病动物模型评价体系和比较数据库。
主要考核指标：
1. 制作完成具有自主知识产权的复杂疾病小鼠模型。
⑴ 制备包括肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌及卵巢癌等的组织特异性小鼠肿瘤模型（不少于5个小鼠模型品系）；
⑵ 制备包括动脉粥样硬化、心率失常、心肌肥大和心衰等遗传性心血管疾病小鼠模型（不少于5个小鼠模型品系）；
⑶ 制备包括多种基于不同机制的I型和II型糖尿病和肥胖症等糖尿病/肥胖小鼠模型（不少于5个小鼠模型品系）；
⑷ 制备包括阿尔茨海默病、自身免疫疾病、骨密度异常、生物钟异常、听力异常、生殖缺陷和毛发再生缺陷等其他疾病（神经系统性疾病、呼吸系统性疾病、免疫性疾病、骨骼相关疾病、发育缺陷）小鼠模型（不少于15个小鼠模型品系）。
2. 制作完成具有自主知识产权的小型猪遗传性疾病模型。
⑴ 建立包括利用RNAi转基因技术建立的动脉粥样硬化模型和利用转基因过表达的心肌肥大模型等转基因小型猪的心血管疾病模型（不少于3个小型猪模型品种）；
⑵ 利用RNAi转基因技术和过表达技术建立阿尔茨海默症转基因小型猪的神经退行性疾病模型（不少于2个小型猪模型品种）。
3. 制定技术规范和标准。
完成制作出的疾病动物模型表型分析技术规范和标准，以及动物模型的组织病理学、生理病理学、生物化学、基因表达谱等分析技术规范和标准。
4. 建立多层面的重大疾病动物模型评价体系。
⑴ 针对代谢性疾病的相应临床指标，建立动物模型相应指标的标准化检测技术。建立胰岛细胞凋亡和糖尿病并发症的病理学分析及数字化处理系统；
⑵ 针对心血管疾病的相应临床指标，建立动物模型生理指标的标准化分析技术；心脏重构的病理评价技术；调控细胞增殖、凋亡、迁移以及炎症、氧化应激等信号通路关键分子的表达与激活检测技术；
⑶ 针对肿瘤的相应临床指标，建立肿瘤动物模型的肿瘤发生、生长和转移等关键指标的检测和分析技术，肿瘤发生早期标志分子的检测技术；肿瘤的基因与蛋白表达检测技术；
⑷ 针对神经退行性疾病的相应临床指标，建立神经退行性疾病动物模型的神经突触的退行性变、神经元凋亡水平检测技术；脑组织中Aβ含量和β淀粉样蛋白斑块面积检测技术；脑组织中总tau蛋白、磷酸化tau蛋白、凋亡相关蛋白、氧化应激相关蛋白的表达检测技术，以及评价动物行为学改变的检测系统；
⑸ 其他动物模型表型分析技术还包括：骨密度测定、骨细胞培养、骨组织学病理分析和骨发育关键基因的调控检测等指标的标准化分析技术；生物钟评价检测技术等。
5. 依据形成的动物模型评价体系建立表型数据库。
⑴ 采用Oracle数据库构建小鼠模型的标准化表型数据库：包括小鼠的生理学数据、生化学数据、解剖学数据、病理学数据、行为学数据等。其中，小鼠模型数据库将和国际小鼠表型分析联盟（International Mouse Phenotype Consortium，IMPC）数据库链接，并成为其核心数据之一。数据规范符合科技部制定的《实验动物共性描述规范》要求，提供的小鼠模型关键数据应在25000个以上。小型猪模型的表型数据还将和基因组数据整合，提供数据量不少于5000个；
⑵ 小鼠模型数据还将和国际小鼠品系资源网链接（International Mouse Strain Resource，IMSR），达到快速查询品系与表型数据的共享功能。
6. 申请专利8-12项，发表具有理论和应用价值的高水平论文20-30篇，培养研究生8-10人，培养技术人员15-20人。
经费预算：
本课题经费预算为3400万，国拨经费3400万。
家园 解释一下 这个不是申报的课题,是国家的招标项目,还是国家科技支撑计划重点项目,由科技部启动的.
我还是怀疑,这个项目对中国的医学研究有这么高的重要性吗?
- 复 解释一下
家园 有趣 用3000万来招这个标？猫腻很大喔 这个项目本身是有意义的，貌似他们想搞一个技术平台，但可笑的是提出这个项目的明显是个门外汉。
家园 国内基金的问题呀 对国家自然科学基金有句话总结的好“小项目大评，大项目小评，重大项目不评”。
小项目主要是指面上项目和青年基金，一个40-20万（3年时间），属于自由探索类型，自己提出项目内容、目标，支持自然科学的基础研究，一般有3-5位专家单向密名评审（评审人知道是谁申报的，而申报人不知道是谁评审的），在有各学部综合会评，一般认为是现在国内最公平的了。
而这类几千万的项目，都是先要写出申请指南，画好范围和内容来申请的。而申请指南的编写就在一小部分牛人手里，自然有倾向性。今年这个项目就是一例，定了范围建立疾病动物模型，这没问题，大家都同意都支持，毕竟动物模型在基础医学和药物筛选中意义重大。而到写指南的时候，大牛出来了，这大牛又是做过点RNAi的，能不有点偏向性？
真希望以后的重大项目只出题，不要画内容。
- 复 国内基金的问题呀
家园 感觉小项目的评审也有问题 有一个已经没落的系,今年拿了5个基金.要知道前几年一直都断档的.
科研水平嘛,不是很懂,但是用身边人来作为比较,可以判断出来不怎么样.
是怎么回事呢?是国家钱多了,还是整体水平下降了?
家园 的确是加大了支持力度 国家自然科学基金去年（2009年）支持了约1.8万项目，今年到了近2.4万项目，经费也由去年的64亿元加到了98亿元，增加了30%多。大部分学校的基金数都创出了新高。
另外就你介绍的情况，可能那得的5项中，会有几个是新进教师申请的吧？现在毕业的博士太多，回国的也很多，差点的学校也在跨越式发展。SCI论文和项目一年能翻一翻，看这都吓人，至少数量上去了，有数量才能质变。
不过小项目到了省级以下的有变回黑箱操作了。
- 复 国内基金的问题呀
家园 国内基金 用来吃个饭还可以，做事情就根本不够了。
家园 技术平台确实是值得考虑的 但是字面上又没有体现这个。我觉得如果真要作这样一个东西，不如把有技术储备的几个单位叫到一起，仔细评审一下，然后作为行政命令下去算了，就要求某个或几个单位一定要把这个平台建立起来，作为全国相关研究的技术支持与供应商。后续严格监控，和单位头头的升迁挂钩。
现在这个样子很容易让人怀疑是要走过场，打水漂，或者给什么人送钱。
家园 你只用保留最后一句话就可以了
家园 写proposal这么倒也没什么 在国内应该可能还算正常，不过实际上恐怕，呵呵，能做多少就难说了。
好像JAX已经花了很大力量在小鼠的疾病和基因方面，不知道写这proposal的是否做过详细的literature review。
家园 这种研究项目就是个大忽悠 一个感觉，假大空。看下来，我没明白这个项目到底想做什么，怎么做，他们为什么有这个能力做。这些他们宣称的疾病动物模型和国外已经存在了十几年的动物模型比到底好在哪里？另外还不明白这个项目中写的“RNAi转基因技术”是什么高新技术？我只听说过RNAi和转基因，这位创造出“RNAi转基因技术”的牛人是不是可以去得炸药奖了。
这些工作中的一部分说实话可能是美国NIH一些研究所十到20年的发展目标，不晓得他们只用3000万人民币可以做这些多事情？我倒是很感兴趣如果这笔钱批了，项目执行人5年后怎么做项目汇报。这个项目如果可以被批下来，我是真的对中国的科研审批体制丧失了信心
家园 应该也不全是忽悠 我考虑其意义有一个就是建立人疾病的猪模型并和相关的小鼠模型进行比较。因为猪是比小鼠更接近人体器官的动物模型。而用于医学和遗传学的大动物模型在国内还是空白。
5年之内如果能得到若干转基因猪把这个平台建起来应该就算有进展。以后如果有哪个疑似致病基因在小鼠里看不到表形，就在猪里做一把。反正不能用人做，黑猩猩又用不起，只能变着法的用别的动物研究人的疾病。
- 复 应该也不全是忽悠
家园 看出来你不是搞这一行的 这个项目的问题是提出的方向太多，目标太大，而且明显是不可能用3000万就可以办成的事情。光那个各种癌症的小鼠生物模型就够搞一辈子了，还别说要上升到猪模型，说的不好听，办个符合现代生物医学标准的大规模养猪场都得这么多钱。
家园 这可是个明白人 办个符合现代生物医学标准的大规模养猪场都得这么多钱。
家园 国外小鼠模型确实很多 国内的动物模型相对国外还是很少，从国外引进也并不是特别方便容易，价格、饲养、传代等应该都有问题。
我想上头的意思是希望把这方面提高提高，促进促进，至于3000万或6000万能出多少结果，事实上谁也说不好。科研上花大钱砸小水花的事也不是一天两天了，谁都没办法，中国现在就这样。
我觉得其实美国也一样，300万或600万美金的项目能做出多大的结果，或说把整个领域的科研水平提高多少，这也是谁也说不好的事情。如果放在美国，文章应该是一定比国内发的漂亮，但对整个领域的突破，谁也没把握的事。
当然，就像楼上提到的，项目里肯定有些猫腻，谁都清楚，要不然这就不是国内的项目了。