主题：【原创】死亡起源 The Origin of Death -- az09

续上： 死亡起源（十六）

简单讨论过癌症和癌细胞，以及它们复杂的信号通道后，我们将话题拉回到“再生”以及“衰老”。

关于再生，现在的许多研究表明，我们体内虽然没有暂时没有观察到如蝾螈般可以将体细胞逆转为类似胚胎干细胞的状态，但是，我们体内也是有少量成体干细胞的，它对我们组织和器官的修复也起到非常重要的作用。值得一提的是，我们骨髓内的骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells）在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、 肝、心肌、内皮等多种组织细胞。 另外，在成年人身上，最新的一些研究也逐步发现了原来以为不会再生的组织和器官，包括心肌和大脑的某些神经组织，在心脏干细胞和神经干细胞的作用下，某些条件下的再生能力。我们的大脑海马体每天可以再生700个神经细胞，实验室中，小鼠的心肌也可以被心脏干细胞修复。现在科学研究的一个重要的研究方向，就是寻找如何恢复我们被压制的再生能力。2014年1月30日，日本人小保方晴子在《自然》杂志发表了一篇文章，试图证明成熟体细胞经简单外部刺激即可逆转为干细胞。此论文一度被认为是诺贝尔奖的大热，不过可惜的是，该论文最终被认定为数据造假，落了个被撤销论文的下场。但是，她的失败，并不意味着这个技术就不可能实现，反而，这正是目前最热门的研究之一，因为蝾螈已经告诉我们，这是可能的。而小保方晴子和她的导师当初搞这项研究的逻辑也很简单：因为萝卜可以做到！

另外，虽然我们不能截断人的手指来研究人类的指端再生，不过，从和我们一样，同为哺乳动物的小鼠的趾端再生能力的研究中发现，小鼠趾端再生区域的一些去分化的细胞中，发现了重要的胚胎基因，这揭示它们就是和蝾螈再生类似的芽基细胞[67]。而2013年7月，纽约大学发表在《nature》的另外一篇报道，则揭示，小鼠的趾端再生的信号通道，和蝾螈有惊人的相似之处[65][66]。并且，这些信号通道，在演化上是保守的。

另外，我推测，蝾螈之所以不直接使用干细胞来实施“断肢再生”，而是采用更麻烦的，将体细胞“去分化”成胚胎干细胞的方式进行“断肢再生”，可能是因为断肢伤口部分的体细胞中，含有“断肢再生”所需的关键的位置信息，因为，实施“断肢再生”的细胞是需要知道自己在身体的位置坐标，需要知道是要从哪个部分开始再生的。 或许是由于“断肢再生”的结构复杂，工程量浩大，需要的位置信号特别多，使用“去分化”的体细胞转变成的胚胎干细胞，比直接使用干细胞，要方便些。这是我的猜测。而且，蝾螈的断肢再生，虽然是在模拟胚胎时期肢体发育的过程，但是，却又有所不同。它们在断肢再生过程中，需要有一个“追赶动作”（catch up)，也就是说，不管蝾螈是大是小，年龄多大，再生出来的断肢的大小，都要和当时的身体的大小匹配，这在工程上，同样是需要知道大量的三维位置信息的。想想看，我们是如何用AutoCAD建立一个复杂三维图形的？我们是将一个平面一个平面的坐标建立好，然后一层一层(layer)，一个截面，一个截面(section)的搭建的。3D打印也是如此，是需要所有的点的坐标信息的。如果把蝾螈再生时的“芽基”（blastema）当作一个3D打印头的话，它就是一层一层的将断肢截面“打印”重构出来的，就如同AutoCAD的3D构图，或者3D打印机的工作原理一样。

我对于人体胚胎发育以及蝾螈再生时，如何精确的控制这些三维坐标很感兴趣，要知道，我们的发育与蝾螈的再生，是可以精确“打印”出如眼球这样的精密三维结构的，这在工程上一定要涉及许多的位置信号，以及位置信号的交换与通信。（眼球的生成要更复杂许多，因为，眼球内部空腔的形成，是通过细胞的有序凋亡形成的，生命本身，就是一个更加高超的工程师）

事实上，根据《自然》杂志2009年7月的报道，蝾螈体内的这些“去分化”的体细胞都能够记住自己来源，然后移动到合适的位置，恢复自己所代表的那种体细胞[42]。那么就有一个非常有趣的推论了：至少，在蝾螈身上，它们的具有“断肢再生”能力的部位的体细胞，是具有自己的位置坐标信息的。而且，很可能，我们人类体内的某些体细胞，也会有这个位置坐标信息！这些位置信息，可能是在胚胎发育的时候被写入细胞的，这太有趣了。而且，很自然的就可以想到，这个位置坐标信息将非常的有用，细胞之间甚至可能就这个位置信息进行通讯，这很可能是实施“断肢再生”，甚至包括各种修复性再生的最关键的一部分。

至于“衰老”这个话题，一如既往的，我们也要从演化的角度上，一步一步的追踪它的演化痕迹。

4.5 不会衰老的脊椎动物

前面我们已经讨论过，在理想状态下，可以“永生”的水螅。既然可以“永生”，那么，它自然不会衰老，这是显而易见的。它不会衰老的原因我们已经讨论过了，是因为它有超强的再生能力。不过，除了水螅这样的非常低等的生物不会衰老以外，在远比水螅高等的脊椎动物身上，是否也能观察得到不会衰老的现象呢？

英国《生物学快报》在2011年发表了法国里昂第一大学生物学家Yann Voituron团队的一篇文章，报道了一个关于洞螈（Proteus anguinus）的有趣的项目[44] [68]。洞螈是蝾螈的近亲，是一种只有大概20–30 cm长的小动物。大约从1958年开始，科学家启动了一个项目，观察一群洞螈。当研究项目启动时，这些洞螈年龄大约为10岁。如今50年过去，它们都已60岁了。但研究人员发现，它们根本没有任何衰老的迹象。研究人员估算，洞螈的平均寿命大约为69岁，而上限可能会达到100岁。Yann Voituron研究团队最初认为，洞螈的新陈代谢可能极慢。但是经过研究证实，洞螈与其他两栖动物的新陈代谢相似。研究人员还猜测，洞螈是否拥有特殊的技能，用于清理当细胞线粒体将营养转化为能量时所产生的氧自由基等。自由基积聚与衰老有很大关系，但是事实上洞螈抗氧化行为并无特别之处。研究人员说：“在洞螈身上发现了一个矛盾，它的基础代谢率和抗氧化能力，都没有特别之处，而这两点通常都被认为是提高寿命的重要机制。”

上面的这篇报道有几点有趣的信息： 1. 洞螈即便是到了接近它们平均寿命的极限之时，也是不会衰老的。而且部分个体寿命可长达100岁；2. 洞螈的新陈代谢和抗氧化力完全没有什么特别之处，它们的新陈代谢一点也不比同类慢；3. 它们是多次繁殖动物。它们每12.5年产卵一次，每次产卵大约35颗；4. 它们生活在一个没有天敌的黑暗环境中，这是一个几乎无压力（stress-free）的生存环境。似乎在无压力的生存环境下，包括洞螈、白蚁的蚁后、血吸虫以及钩虫在内，不管身体大小，它们都倾向于采用长寿的生存策略。

关于脊椎动物的衰老研究，其实在许多年前就开始了。通过对鱼类，两栖类，爬行类，哺乳动物的研究，一般说来，脊椎动物的衰老模型，分为三类：[70][71][72]

1. 快速衰老（rapid senescence）。

2. 逐渐衰老 （gradual senescence）。

3. 可忽略的衰老/不会衰老（Negligible senescence）。

所谓的“可忽略的衰老/不会衰老（Negligible senescence）”，指的是生物个体的生殖和生理功能只有很微小的，与年龄相关的改变。并且，观察不到到它们的死亡率，会随着年龄的增长而增加。英文定义：Negligible senescence is characterized by attenuated age-related change in reproductive and physiological functions, as well as no observable age-related gradual increase in mortality rate.

对于哺乳动物来说，除了裸鼹鼠（naked mole-rat）外，尚未发现有其他不会衰老（Negligible senescence）的哺乳动物。裸鼹鼠是一个只有8-10厘米长，30-35克重的小动物。裸鼹鼠不但被证明非常长寿，它们有远远超过它的同样大小的小鼠9倍的，长达28年的平均寿命，而且它们还被观察到它们是不会衰老的（Negligible senescence）。有雌性裸鼹鼠被观察到在30岁时都还可以生殖，并且，十分有趣的是，它们还几乎不得癌症，因为它们从来没有被观察到身上会产生任何自发性的肿瘤[69]。其实，凡是不会衰老的长寿动物，几乎都需要具备对癌症的超强抑制能力。

关于爬行动物和两栖类的衰老，到目前为止，关于它们的衰老研究和数据其实不是十分的详细。现在的一些研究表明，许多两栖类或许会显露出一些逐渐的衰老迹象，但是它们的衰老的显著程度是要比哺乳动物低许多的。现在有研究表明，有些青蛙虽然寿命不长，但是它们似乎也是属于不会衰老的动物[45]（Negligible senescence），不过关于青蛙是否会衰老还存在一些争议，有研究表明青蛙可能也会出现一些虽然不太明显，但是还是与年龄相关的衰退迹象。所以看起来，两栖类和爬行类似乎是处于一个演化过程中，衰老机制开始产生的过渡阶段。而且，我个人认为，基于它们的生活习性，它们的许多，似乎也没有必要演化出这么一套复杂的渐进式的衰老机制。如许多昆虫一般，它们或许只需要在适当的情况下快速自杀就好了，不需要搞一个渐进式的衰老这么麻烦。

我相信一定程度上的“逐渐衰老”（gradual senescence）模式应该在哺乳动物之前就已经产生了，但是，我个人认为，真正严格意义上的衰老，应该还是出现在哺乳动物身上的——就好象我们人类的衰老模式一样。毕竟，我们好像很少见到老态龙钟的昆虫、青蛙和鱼。

一些爬行动物，比如乌龟或者鳄鱼，它们也被归类于Negligible senescence （不会衰老）类型，它们在成年后，往往便开始变得不会衰老，甚至自然死亡率还会降低。一条70岁的鳄鱼的活力和一条7岁的鳄鱼的活力是一样的。对于鳄鱼来说，限制它们活得更长的，往往是如果体型过大的话，它们可能不能获得足够的食物去喂饱它们自己，它们最后就会被饿死。所以，有人甚至怀疑，鳄鱼或许可以达到某种程度上的“生物学永生”（biologically immortal）。其实，“生物学永生”，即便是某种程度上的“生物学永生”，也是需要解决很多技术问题才能达到的，一个简单的例子，比如牙齿的损耗和龋齿就是个麻烦事，而鳄鱼却是可以终身换牙的。

另外，通过考古发现，一些大型恐龙的寿命也很长，这可以通过分析它们的骨骼的年轮得知。与鳄鱼和乌龟类似的属于不会衰老的，还有鲟鱼（Sturgeon）和一些阿留申平鲉（rougheye rockfish）。在美国俄勒冈州和华盛顿州交界的哥伦比亚河的上游，生活着一大群鲟鱼（White sturgeon）。这些鲟鱼都是当年美国大修水电的时候被大坝拦在上游的，它们从此不能回归大海。如今一百多年过去了，哥伦比亚河的下游已经修建了16座大坝，而那些鲟鱼也还好端端的在河上游自在的活着，甚至在百岁高龄还在继续产卵。只是因为河道淤积，产下的卵被淤泥掩埋窒息，不能被孵化而已。记得National Geographic 频道还是Discovery频道还专门拍过它们的纪录片。而流经温哥华的Fraser River，则是鲟鱼和三文鱼的故乡了，每年都有大批钓鱼爱好者来钓鲟鱼，当然，鲟鱼在温哥华是受保护动物，钓鱼仅供娱乐，钓上拍照后，最后都是要放生的，不能保留。不过三文鱼却是可以保留的，前年秋天，我钓了好多三文鱼，批成鱼柳，放在冰柜，吃了好多个月。呵呵

当我们注意到了上面那些动物的不会衰老之后，再去读本文3.1中提到的Cell 杂志在2013的那篇综述：The Hallmarks of Aging（衰老的标志）中提到的9个衰老的原因，我们就会知道，这些所谓的导致衰老的原因，的确非常值得商榷。在细胞层面上说，它既然可以在亿万年中不断分裂，获得永生，那么，许多与时间相关的自然损耗与破坏，它自然也会有办法修复。它一定已经演化出了这样的修复机制，否则它无法延续至今。而对于多细胞生物来说，多细胞动物的水螅为什么可以“永生”？因为它有大量的干细胞可以修复它自己。虽然鳄鱼和洞螈都是脊椎动物，看起来已经非常复杂和高度组织化了，但是，再复杂的结构，也是由最简单的基本元素构成的。如果可以通过某种机制修复一个个简单的基本单元，那么，进而修复整体，很可能不是什么不可能完成的任务了。

总之，通过观察几乎不会衰老的洞螈、鳄鱼、裸鼹鼠，以及有超强再生能力的蝾螈，它们都向我们揭示了一个有趣的事实：生命自身，在技术上，实现对机体老化的组织和器官的不断自我修复与更新，同时清除各种垃圾，各种DNA复制中的错误累积，各种蛋白质的损伤，以及消灭由此产生的包括癌细胞在内的各种有害细胞，将癌症发病率控制在一个极低的水平等等，也就是说，在理想状态下保持一种“不老的年轻态”，似乎并没有我们想象中的那么困难。

当我们在讨论衰老与死亡的时候，我们往往会把衰老与死亡混为一谈。但是相信我们讨论到这里的时候，知道衰老的三种模型后，我们应该知道，死亡和衰老不是一回是，至少不完全是一回事。讨论衰老问题的时候，我们往往会被那些长寿的动物所吸引，在我们观察到了它们寿命长的同时，也开始注意到了它们中的某些种类的不会衰老（Negligible senescence）。我们通过前面几章的分析，相信它们之所以表现出了不会衰老，一个非常重要的原因是它们的生存压力相对较小。它们或者是如鳄鱼般处于生态链的顶端（注：成年鳄鱼不仅仅是处于生态链的顶端，而且还特别耐饥饿，它们可以几个月甚至一年不吃东西，所以生存压力比同处食物链顶端的狮子要小许多）；或者如乌龟般，有龟壳可以保护自己；或者如洞螈般，虽然个子只有不到30厘米长，却可以躲在一个没有天敌的黑暗环境中等等。我们前面讨论已经知道了，压力小的情况下，采用延长寿命的策略有可能更符合竞争的需要。

不过，当我们在讨论这些生存压力相对较小的生物的长寿的时候，我们有没有想过，它们的处于高度竞争环境下的同类，那些虽然并不长寿，但是选择了所谓的快速衰老（rapid senescence）策略的物种，它们是否真的会衰老呢？它们的体内产生了真正意义上的衰老机制吗？它们是否其实直到死亡之前都没有衰老？

我个人相信，它们也是不会衰老的。它们的所谓的快速衰老（rapid senescence），应该被描述为快速程序化死亡（rapid programmed death），它们只是如许多昆虫一般，其实是在精力还非常旺盛的时候，突然掐断了自己的生命。

本章讲述的这些不会衰老的脊椎动物，一如既往的，在证据上支持了生物的内含“永生”属性。只有具备理想状态下的内含的“永生”能力，或者是理想状态下，某种程度上的内含的“永生”能力，生物才可能做到不会衰老，这是很简单的逻辑。

从它们身上观察到的事实告诉我们，似乎，“长生不老”，或者，某种程度上的“长生不老”，好像并不是一件离奇且遥不可及的事情。

待续..........请点击： 死亡起源（十八）

备注与参考文献

[42] Martin Kragl1,3,5,6, Dunja Knapp1,3,5, Eugen Nacu1,3, Shahryar Khattak1,3, Malcolm Maden4, Hans Henning Epperlein2 & Elly M. Tanaka1,3 Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration，Nature 460, 60-65 (2 July 2009) | doi:10.1038/nature08152; Received 26 February 2009; Accepted 22 May 2009

[44] Yann Voituron, Michelle de Fraipont, Julien Issartel, Olivier Guillaume, Jean Clobert，Extreme lifespan of the human fish (Proteus anguinus): a challenge for ageing mechanisms Biology letters，Published 12 January 2011. DOI: 10.1098/rsbl.2010.0539

[45] BROCAS J, VERZAR F. The aging of Xenopus laevis, a South African frog. Gerontologia. 1961;5:228-40.

[65] Nature, How nails regenerate lost fingertips, http://www.nature.com/news/how-nails-regenerate-lost-fingertips-1.13192

[66] Makoto Takeo,Wei Chin Chou, Qi Sun, Wendy Lee,Piul Rabbani, Cynthia Loomis, M. Mark Taketo & Mayumi It, Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration, Nature 499, 228–232 (11 July 2013) doi:10.1038/nature12214

[67] Ken Muneoka, Manjong Han & David M. Gardiner , Regrowing Human Limbs, Scientific American 298, 56 - 63 (2008) doi:10.1038/scientificamerican0408-56

[68] Wired, Creepy 'Human Fish' Can Live 100 Years , http://www.wired.com/2010/07/olm-longevity-mystery/

[69] Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species, J Comp Physiol B. 2008 May;178(4):439-45. doi: 10.1007/s00360-007-0237-5. Epub 2008 Jan 8.

[70] Patnaik BK1, Mahapatro N, Jena BS.，Ageing in fishes，Gerontology. 1994;40(2-4):113-32.

[71] Kara TC1.，Ageing in amphibians，Gerontology. 1994;40(2-4):161-73.

[72] Patnaik BK1.，Ageing in reptiles，Gerontology. 1994;40(2-4):200-20.