主题：【讨论】中国青蒿素的发现 -- qinhaosu

屠呦呦重新编著了1973年青蒿素8例临床试用报告

2011-12-14

本文提要：对比北京中药所早期文件与屠呦呦专著中有关1973年青蒿素(Ⅱ)临床试用报告内容，可以看出屠呦呦“编著”改动过多，仅依据1例恶性疟有效，并且存在着心脏毒性的1973年青蒿素(Ⅱ)得出“青蒿素即是青蒿的抗疟有效成分”的结论是不科学的。

请大家先比较二张照片：1978年中药所的报告p27页和屠书p43的照片。【1973年试验用的药物在当时的一些文件中也被称为青蒿素Ⅱ，而非青蒿素，所以这里使用青蒿素(Ⅱ)的写法。】

1978年中药所的报告中写道：

1973年青蒿素临床观察：1973年9～10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟共8例，用青蒿素进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例。胶囊剂总剂量3～3.5克，平均原虫转阴时间为18.5小时，平均退热时间为30小时，复查3周，2例治愈，1例有效（13天原虫再现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（原虫7万以上/mm3，片剂用药剂量4.5克，37小时退热，65小时原虫转阴，第6天后原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药（其中1例首次发病，原虫3万以上，服药3克后32小时退热，停药1天后原虫再现，体温再升高），2例无效。

屠呦呦在专著p43中是这样写的：

1973年9～10月以李传杰、刘菊福等组成的中医研究院医疗队再次赴海南昌江疟区进行临床验证，先用青蒿素片剂（当时尚处于文革时期，剂型室未回复业务工作，由他们送外单位压制）。初试5例病人，虽3例有效。但效果不够理想。经及时追究，发现是片剂崩解度有问题，旋即将青蒿素原粉装入胶囊，由业务副所长章国镇亲赴海南昌江现场观察疗效，以青蒿素胶囊剂3～3.5g治疗3例，全部有效。疟原虫被迅速灭杀，达到平均原虫转阴时间为18.5小时，平均退热时间为30h的疗效，证实青蒿素即为青蒿抗疟的有效成分。连续累积至1978年青蒿素鉴定会中药所共临床验证529例。

1973年10月结束首次青蒿素临床工作，即向“523”办汇报结果。

大家一眼就可以看出1973年中药所进行的青蒿素临床试验报告内容到了2009年出版的屠呦呦专著中完全变了样！不仅不再区分间日疟和恶性疟，也不再提心脏毒性问题，把无效有毒的北京中药所“1973年试用青蒿素(II)”写成“即是青蒿的抗疟有效成分”。

在化学结构没有测定之前，北京、山东、云南的研究人员都从青蒿或黄花蒿中提取、分离出了晶体，要判断哪个结晶是青蒿的抗疟有效成分完全决定于它们的生物学数据，特别是临床数据。以临床试验中的抗疟效果和安全性作比较标准，1973年青蒿素大不如1974年的黄蒿素。因此“北京的青蒿素是否就是青蒿的抗疟有效成分”这个问题长期以来备受争论。

北医学生黎润红在2011年9月30日发表的博文《青蒿（黄花蒿）抗疟有效成分临床验证引发的分歧》[http://blog.sciencenet.cn/u/hong840901]，对此作了详细分析。从该文可以得出结论：北京中药所1973年试用青蒿素(Ⅱ)的8例临床试验结果不能证明其与云南药物所得到的黄蒿素、并以此为基础在1978年命名为青蒿素是同一种化合物。

黎润红文中的重点提示和结论：

- 在当时特定的历史条件下，只有临床上验证某药物有效后而且没有毒副作用，或者在安全剂量范围内对人体有效、无毒才能说明真的有效。

- 青蒿（黄花蒿）提取物的临床验证是由不同的单位分别独立完成的。三家都证明各自的提取物对间日疟有很好的治疗效果，原虫转阴率为100%，不过对恶性疟的效果却有所不同。

- 因此单从疗效而言，首先验证青蒿（黄花蒿）的提取物对恶性疟有效的是广东中医学院，使用的是云南药物所提供的黄蒿素。

- 在青蒿素的结构、有效剂量以及疗效等方面都弄清楚之后，人们回顾性的看当时的临床验证结果时，由于中医研究院中药研究所的临床验证效果似乎并不够理想而且发现有心脏毒性，另外两家并没有出现类似的问题，因此有人对三家研究单位提取的单体是否为同一种物质提出质疑。

- 1974年2月28号～3月1号正在进行青蒿抗疟研究的北京、山东、云南三地四家单位的科研人员与523办公室和中医研究院的有关领导齐聚一堂，在中医研究院召开了青蒿研究座谈会，……提出三家之间的不同之处，

-- ①山东25mg/kg有效，北京100mg/kg有效；

-- ②C=O基分化，山东、云南差80（指红外光谱上羰基吸收峰有差别）；

-- ③熔点不同，山东：150～151℃，云南：149～150.5℃，北京155~156℃（屠呦呦报告的是156～157℃）是否做共溶试验。（根据最新版药典所采用的青蒿熔点是150～153℃。）

-- 当时云南和山东的有效剂量都比北京的要低。

表4 三个单位的验证结果比较

单位

北京

山东

云南（包括云南和广东两个小组）

间日疟

病例数

3

19

6

有效例数

3

19

6

恶性疟

病例数

5

15

有效例数

1

13

由上表可以看出：北京中药所的青蒿素(II)治疗恶性疟的有效率为20%，云南黄蒿素的有效率87%。

而且1973年北京中药所临床试用时使用的间日疟3.5g和恶性疟4.5g的青蒿素(Ⅱ)剂量也是超出想象的。

至此，大家一定会同意下面的观点：

1、 从熔点看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ) 不是青蒿素！

2、 从治疗恶性疟的效果看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ)不是青蒿素！

3、 从心脏毒性来看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ)不是青蒿素！

4、 从屠呦呦处心积虑修改原来的青蒿素(Ⅱ)的试验报告来看，1973年临床试用的青蒿素(Ⅱ)不是青蒿素！

屠书中的写法值得注意的还有，既然写明这次临床试用的结果报告了523办，为什么还敢在2009年书中“编著”出不实内容呢？被重新“编著”的地方有：不区分间日疟和恶性疟，用间日疟治疗结果替代，不再提治疗恶性疟出现的毒性问题。最后还加上了一个“连续累积”的说法，难道从1973年开始到1978年北京中药所都是用3.5～4.5克剂量的青蒿素(Ⅱ)进行了529例临床试验的吗？如果像这本书的编著者这样记录中国这一成就药物的科学历史，我们中国科学家的素质真是值得被嘲笑的！

可以看出，1973年的试验不仅是失败的，而且中药所一直回避为什么不按照523办公室药物上临床的要求和标准，自己硬要将结晶物作为药物上人体试用的问题；从1978年的报告中可以看出，这次试验失败后，中药所至到1975年才恢复青蒿素的临床试验，也就是说1974年没做任何临床试验工作，等到1974年底广东李国桥使用云南黄蒿素临床试验成功后才继续开展工作，而且据四川中药所研究人员提供：1975年后北京中药所使用的应该是四川中药所提供的青蒿素。

还有值得提醒读者注意的是，从屠呦呦接受《天津日报》采访的习惯说法看，好像当时有人破坏和打击“革命”同志，所以这次在书中提到了做1973年试验的人员名字，想暗示什么？

补充：http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=396469&do=blog&id=295002

（第三篇文章的第11页，来源《青蒿研究工作座谈会资料，1975年11月，上海有机所藏》）

1973年青蒿素II疗效观察8例

1973年9～10月在海南岛昌江地区对外来人口间日疟及恶性疟八例进行了临床观察，其中外来人口间日疟3例，胶囊总剂量3～3.5克，平均原虫转阴时间为18.5小时，平均退热时间为30小时，复查三周，2例治愈，1例治疗（18天原虫出现）。外来人口恶性疟5例，1例有效（原虫七万以上，片剂用药剂量4.5克，37小时退热，65小时原虫转阴，第六天后原虫再现），2例因心脏出现期前收缩而停药（其中一例首次发病，原虫三万以上，服药3克后32小时退热，停药一天后原虫在再现，体温再升高），2例无效。

本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=396469&do=blog&id=518392