主题：挖新坑，占坐位。 -- 关中农民
关中跟女王没有两地分居吧，一个屋檐下还两个月的相思。
一下子让我想起这首陕北信天游:
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想亲亲想得我手腕腕软，拿起那筷子端不起碗。
交上个心来看下个你，舍得下性命舍不下你。
墙头上跑马还嫌低，面对面坐着还想你。
也比较迷糊.第一句话就错了,大叔对应的是大婶,你冠以大妈,这是政治错误.阿弥陀佛,估计关嫂不上西河,不然您这两块搓板儿穿了能不能得到原谅还两说呢.
支持继续爆幸福.
早回来，就落单了。
大部分人是用Docking做虚拟筛选，或是筛完之后用能量函数评估一下药物结合。这种做法从物理原理上看就是有根本性的问题的。这个根本性问题并不是你说的计算机模型的简化。这个根本性的问题是，当你用所谓“能量函数”去计算出一个数值的时候，你做了一个假设，而偏偏绝大多数人，特别是那些做虚拟筛选的人都不知道这个假设：这样的体系处于绝对零度。因为“能量函数”是势能，是只与位置有关与运动无关的项，因此假定的体系中不能有任何运动，而这样的体系就是处于绝对零度。所以你说要“刚性”的结合位点，就是这个原因。有个笑话，说农场的鸡病了，物理学家写了一串方程来分析这个问题，解析得到一个完美的特解，只是这个特解有严格的初始条件和边界条件，那就仅对真空中的球形鸡有效。虚拟筛选是现实版的“真空中的球形鸡”，为了让筛出来的分子有效，我们需要先把病人冷冻到绝对零度再给药。
这个问题的影响有多大呢，如果考虑自由能的方程:
吉布斯自由能变化 = 焓变 - 温度 * 熵变
把温度降到绝对零度就是抹去熵的贡献，只考虑焓变。而单单一般的小分子的振动熵，对自由能变化在体温下就有几到几十个千卡每摩尔的贡献，蛋白的熵的贡献更大。-12千卡每摩尔的自由能变化对1:1结合而言就是1nM的解离常数，就是非常好的抑制剂了。所以能量函数不能计算的熵变部分的贡献直接把其能计算的焓变部分的贡献给全部抹掉了。这是为什么虚拟筛选不靠谱的根本原因：它的那个不完整的物理图像不能解释现实中的问题。
所以计算要在药物化学上成功，主要还是在H2L和LO这两步。H2L和LO两步变化比较小，考虑到化学合成待选的分子数目也有限，用好量子化学和分子动力学可以算得比较准。神经氨酸酶抑制剂家族的发展就是个例子。神经氨酸酶有天然底物Neu5Ac，都不需要做高通量筛选，所以一起手就是计算设计Neu5Ac的类似物，相当于H2L，然后再设计各种修饰改进药物代谢动力学性能，相当于LO。这一家族用计算机辅助设计出来的进临床三期的化合物应该一只手都数不过来了。
要说脱靶效应和药代动力学，高通量筛选其实更不靠谱。高通量筛选我们一般hit rate是千分之二，1000个随机化合物有两个能和靶标蛋白强结合，不同靶标蛋白这个数值差不多。看起来这个数值很低，但实际上一百万个随机化合物中间有一个能直接跳过H2L进LO就可以烧高香了，所以这个数值是极高不是极低。这么高的中靶率，大部分都是非特异结合，十个里面有一个是特异结合就不错了，更不要提药代动力学，这些hits大多死在连细胞膜都穿不过这一点上。所以1000个hits里面能直接用的有1个就不错了。反过来说，盲目的H2L和LO的结果，和这些hits中的分布接近，只会做一大堆无用的化学合成，劳而无获。
虚拟筛选也不能说完全没用，毕竟它能算焓变部分，把这部分做得很好，熵变靠天收，成功的几率会大一点点，就那么一点点。一般我们称这个为富集系数(Enrichment Factor)，就是让Docking或是别的方法挑1000个化合物，和随机的1000个化合物比，看看里面hits数量有没有变多。这就像摸彩票，随机是1000张里面中两张，街头术士说有个出千的办法，摸1000张能中十张，这个富集系数就是5。Docking做了这么多年，总体而言，富集系数大概也就到5。所以心态要放对，一个做计算的告诉你这个化合物被计算机挑出来了，言下之意是它比你去随机挑好一些，不是说这个化合物它就能成。这个富集系数倒是靶标蛋白依赖的，“刚性”的可以到50，“不好的”靶标蛋白它就是1，就是说和你去随机挑一张彩票没区别。
但是这个富集系数在实际的高通量筛选中基本没有用。主要是经济性上的问题。单个单个指定地去买化合物和买一大堆随机的化合物组成的文库的价格是不可比的，哪怕就是已经有文库了，从里面单个单个挑出来，所耗费的时间和人力成本都有可能超过直接去做整个文库了。同时，把这个富集系数提高个几倍是很难的事情，但是提高几倍理想状态下也就将筛选成本减少到原来的几分之一。高通量筛选有大把的其他的手段去降低其成本，比如把96孔板换成384孔板成本减少到1/4，把384孔板换成1536孔板又是另一个1/4，更不要提超声移液纳升级反应系统，这个有可能把成本降低到原来的千分之一，按这样的计算与其雇做虚拟筛选的人还不如上设备。
不过，话说农民会唱信天游吧，对着女王唱唱“面对面坐着还想你”如何？
尽管我能完全看懂的不多
不过 要是加入上述各种需要作为参照物的变量，那么计算规模是非常庞大的，常规的超算应对起来都不是很轻松。
貌似走定制化的ASIC是必选（也许天才级的数学家不在此列）不知道H兄有何设想。
走定制化风险最大的地方在于流片，因为一旦失败，这笔费用直接打水漂。
话说你有没有考虑用矿 机做这事？不需要程序完全跑在矿 机上，能实现大部分需要并行计算的就行了。
甑糕。这个字陕西话念jing1，普通话念zeng1。
透露点私密：我女儿和我一个属性。
而LP是原装的。
所以，你俩哪算老了？赶紧的。
30多的小伙子。老婆有几个顾虑，需要慢慢讨论，希望她能被我的热恋攻势打败
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我自己知道，如果我20多岁有孩子，绝对不会像现在这样爱她。
女王的顾虑，应该是常见的那些，尽量说服吧，实在不行就先斩后奏，反正家里有主机板
我LP刚知道怀上时，也是特别忧虑，结果在中医的保驾之下，无惊无险。
你家比我们有优势，小哥哥小姐姐肯定能帮上忙。
你那里有好中医吗？我们挺幸运，在多伦多遇到一家好中医(老太太及儿女)，医术和人品俱佳。
老太太有一个病例堪称绝品。有一次我们带着孩子去看病，来了个中年妇女带着几岁的儿子去看望老太太。她告诉我们，她有习惯性流产，某次又流了，去找老太太开点药补补身子。老太太一号脉，说你肚子里还有一个，赶快保胎，结果就生下了这个儿子
好，国内有的土狼屯都有，国内木有的，屯子里也有。我们前年去玩了三天，女王后来说，如果多大收你，你就从了吧，我们娘三也跟着到土狼屯享受生活。现在跟周边合作多，实验室基本配置齐全，实在懒得换地方了。主要还是人木有追求啊，据说爱进厨房给老婆娃做饭的男人都属于居家男人，没啥大本事和追求，我就这样。
如果有好中医，该给女王调理一下。自打生了我们小棉袄后，女王似乎落下了宫寒，就是那几天总隐隐腹痛。其实这几年我除了尽量避免女王危险期捣乱，其余时间并木有怎么采取主要措施，可是也并没有再怀孕，估计现在就是我们努力主动造娃，还不见的就能造成功呢。
我们也曾努力了好久，怀上了，掉了
后来，老太太给调理了很长时间，不经意就有了，还真不是危险期捣乱的结果。
只能说，地不好，累死牛也不行。
去老太太那里的，很多都是无数次人工受孕失败的，没办法，就是挂不住。调理之后，很多就有了。据老太太说，我LP是第二大的，还有一个更老的，不过好像不是头胎。