主题：【原创】从2003年的诺贝尔医学奖谈起 -- 田野
2003年，诺贝尔医学奖的桂冠没有像往年一样落在生物学家的头上，为了表彰核磁共振成像技术对临床医学及研究的重大贡献，诺贝尔奖委员会把这年的诺贝尔医学奖颁给了它的发明者--化学家 Paul C. Lauterbur 和物理学家 Sir Peter Mansfield。至此，核磁共振这一基于核量子现象的重要技术，囊括了包括物理，化学和医学在内的所有诺贝尔科学奖项，这在科学史上恐怕是绝无仅有的。
本文将对核磁共振的历史及围绕去年得奖的争议做一简单回顾，因许多领域本人非科班出身，难免有失准确之处，还望专业人士给予斧正，在此先谢过。下面是本文的一个提纲：
I.物理篇：量子物理的硕果
II.化学篇：分析和结构化学的工具
III.医学篇：广阔的应用前景
IV.花絮：谁与争功？
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十九世纪末二十世纪初对于物理学来说是一个激动人心的年代，两朵乌云引发了一场深刻的变革，随之而来的是一系列重大的发现，核磁共振正是这场革命的产物。1896年，荷兰的物理学家 Pieter Zeeman 把燃烧着钠的本生灯放入了磁场，原本只有单一谱线的黄色光谱，在磁场的作用下出人意料地出现了多条谱线。后来的研究证明出现这种现象的原因，乃是因为核的能级在磁场中发生了劈裂，这一现象被命名为 Zeeman 效应，它是核磁共振的物理学基础，而Zeeman本人也因此获得了1902年的诺贝尔物理奖。
Pieter Zeeman
公认的因核磁共振而得诺贝尔奖的第一人当数Isidor I. Rabi，这位前哥伦比亚大学的物理系主任出生于奥匈帝国的一个犹太人家庭，Rabi两岁半的时候，德国的普朗克提出了量子假说，物理学开始了一日千里的发展。Rabi后来随全家移居美国，在曼哈顿和布鲁克林的犹太区渡过了童年和少年。Rabi在康乃尔读完了化学本科，然而读研究生的时候他的兴趣从化学转向了物理，并从康乃尔转学到了哥伦比亚，从此开始了他的科学研究生涯。Rabi在分子束共振及原子和分子的磁性特性方面做了大量的工作，他首先利用无线电波段的电磁波，使穿过磁场的分子束在特定的磁场强度下能够吸收电磁波而产生能级跃迁，由此观察到了核磁共振现象。Rabi成为1944年物理学奖的获得者。
Isidor I. Rabi
二战的爆发中断了核磁共振的研究。战后，哈佛大学Edward Purcell领导的实验室和斯坦佛大学Felix Bloch领导的实验室分别开始了对液体和固体中分子的原子核的核磁共振现象的研究。他们两人不约而同地选择了氢原子作为研究对象，因为氢原子只有单个质子而且磁矩相对其它原子核要大，不同的是Purcell选择了石蜡，Bloch选择了水。巧合的是在现代的医学成像中，绝大部分核磁共振成像技术都是基于对水分子或氢原子信号的采集，因为水大量地存在于生物体中。1945年，在先后不到三周的时间差里，两个实验室都观察到了核磁共振现象。虽然他们仍然沿袭了Rabi使用电磁波的方法，然而因为是在凝聚态物质中而非分子束中观察到的，为以后核磁共振的应用奠定了基础。Purcell和Bloch成为1952年物理学奖的共同获得者。
Felix Bloch and Edward Purcell
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在全球各大重要媒体做广告，指责诺贝尔授奖委员会。我就对这个问题好奇，田野兄专家解说，搬个小凳子认真听课。
要说还是那老母子的乡音把俺修炼的潜水功给废了。
您那篇写的大英博物馆的文章让俺回味了很久啊。
顺便问一声，您是加里森敢死队里的酋长吗？
有感而发。辱蒙学长厚爱，不甚感愧，还望以后多多指教。
他说：中国近二十多年来的变化是对沧海桑田的最好诠释。
兴之所至 - 注册cchere时，正好在听苏格兰的民歌带子：Chieftain Down the Plank Road, 就把它选上了。 看加里森敢死队时，年纪太小，现在只知道是革命的浪漫主义的最好写照，找个名字往脸上贴金就不敢了。
曾经有人说过，核磁共振是一个“使化学产生了革命的物理学实验”(the physics experiment that revolutionized chemistry)。所以，该轮到化学家登场了。
1991年，58岁的瑞士化学家Richard R. Ernst已是功成名就，正马不停蹄地绕着地球领奖颁奖。在从莫斯科飞往纽约的泛美航空公司的班机上，他被机长告知了得诺贝尔化学奖的消息。在大西洋上空海拔一万多米的驾驶舱中，Ernst听取了来自瑞典皇家科学院，瑞士总统和他在苏黎士理工的同仁们的祝贺。据说，Ernst在说了不胜荣幸之类的客套话后，接着就问到：“谁是另外两个获奖者？”他急于想知道谁将和他瓜分那一百万美元的奖金。那年得诺贝尔化学奖的，只有Ernst一人。
Richard R. Ernst
核磁共振能得到化学家的青睐，源于一种叫“化学位移”(chemical shift)的现象。产生这种现象的原因，是因为围绕原子核旋转的电子改变了原子核周围的磁场强度，因而使原子核的共振频率发生了位移。于是，通过检测原子核的共振频率，就可以推算出其所处的电子也就是化学环境，核磁共振波谱学便应运而生了。
然而Ernst以前的核磁共振实验，用来激发原子核能级跃迁的电磁波都是单一频率的。要想捕捉到不同共振频率的原子，科学家们必须不厌其烦地改变磁场的强度，以使原子核的能级和电磁波的频率吻合，这样的实验是极其繁琐和费时的。Ernst率先发明了用脉冲信号取代单一频率电磁波的方法，脉冲信号包含的丰富的频率成分能一次性的把不同共振频率的原子核激发，这样只要对采集到的信号做一个简单的傅立叶变换，就可以得到样品的完整的核磁共振谱。Ernst的工作大大地改变了核磁共振波谱学的面貌，他创立的脉冲核磁共振和傅立叶分析理论对日后的成像研究也有巨大的影响，因为现代的成像技术多是在傅立叶空间采集数据，然后通过二维傅立叶变换进行图像重建。
如今核磁共振波谱学已经被广泛地应用于分析化学与结构化学的研究中，在关于蛋白质结构的研究上，开始和传统的X光晶体衍射的方法平分秋色。虽然核磁共振的方法在分辨率上尚不及X光晶体衍射，但因为核磁共振能直接对溶液中的蛋白质进行分析而不需要生成晶体，所以它在研究蛋白质三维结构的形成以及蛋白质之间的相互作用上，有其独到之处。2002年，诺贝尔化学奖的一半颁给了另一个在用核磁共振波谱学研究生物大分子结构方面有杰出工作的瑞士化学家Kurt Wüthrich，也许是因为这次是和另外两个做质谱仪的科学家平分，或者是得奖多次产生了审美疲劳，这一次在医学界并没有掀起太大的波澜。
Kurt Wüthrich
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据传说，当Lauterbur首先动了使用磁场梯度的方法来成像的念头时，他给MIT的化学教授John S. Waugh写了一封征求合作的信。Waugh当时已是权威级的人物，在固体核磁共振理论方面颇有建树。而且，隶属于MIT的Francis Bitter国立磁实验室技术力量雄厚，在位于剑桥Albany Street上一栋老旧的楼房里，号称同时拥有世界上最强和最弱的磁场。然而，Waugh不加思索地就把Lauterbur的信给扔到了垃圾桶里。因为当时科学家们面临的最大的挑战就是核磁共振的灵敏度太低，要想提高灵敏度，就要想方设法使磁场变得更均匀。如今，这位异想天开的年轻人居然提出要故意地使磁场变得不均匀，这样稀奇古怪的念头自然没有入Waugh的法眼。这个传说如果是真的话，Waugh的肠子恐怕已经悔青过好几回了。
Lauterbur的想法其实很简单，如果在现有的磁场上叠加一个稍弱的磁场梯度，那么处于不同位置的原子核就会有不同的共振频率，于是根据信号中的频率成分就可以进行空间定位。但是，怎样从一维的磁场梯度重建出二维甚至三维的图像，在当时却是一个莫大的挑战。当时X光断层扫描刚具雏形，计算机也还无法处理大量和复杂的计算。然而有志者事竟成，Lauterbur在不到两年的时间里，便在Nature杂志上发表了世界上第一篇关于核磁共振成像的论文。他使用的图像重建方法和Allan M. Cormack和Godfrey N. Hounsfield用于X光断层扫描的方法如出一辙，但Lauterbur本人宣称，他当时对Cormack和Hounsfield的工作完全不知情。Cormack和Hounsfield于1979年获得诺贝尔医学奖。
继Lauterbur之后，Ernst发明的傅立叶变换的方法被引进到了成像中，核磁共振成像因为可调的参数多，可以用来研究生物体中各种复杂的物理或化学现象，而很快成为热门的研究工具。后来，Mansfield发明了快速成像的方法，大大地缩短了成像的时间，使得临床的应用成为现实。如今，核磁共振成像仪遍布世界大大小小的医院和研究所，并为GE，Simens和Philip这三家主要的生产厂家带来了丰厚的利润。Lauterbur和Mansfield的获奖，可谓众望所归。
Paul C. Lauterbur和Peter Mansfield
核磁共振成像对医学研究的最大贡献当数脑功能成像。下图显示的是当实验对象受到视听觉刺激时，大脑的活动情况。
利用核磁共振成像得到的脑神经纤维结构
核磁共振拍摄到的心脏的收缩和舒张
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