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主题：【原创】从2003年的诺贝尔医学奖谈起 -- 田野
家园 【原创】从2003年的诺贝尔医学奖谈起 2003年，诺贝尔医学奖的桂冠没有像往年一样落在生物学家的头上，为了表彰核磁共振成像技术对临床医学及研究的重大贡献，诺贝尔奖委员会把这年的诺贝尔医学奖颁给了它的发明者--化学家 Paul C. Lauterbur 和物理学家 Sir Peter Mansfield。至此，核磁共振这一基于核量子现象的重要技术，囊括了包括物理，化学和医学在内的所有诺贝尔科学奖项，这在科学史上恐怕是绝无仅有的。
本文将对核磁共振的历史及围绕去年得奖的争议做一简单回顾，因许多领域本人非科班出身，难免有失准确之处，还望专业人士给予斧正，在此先谢过。下面是本文的一个提纲：
I.物理篇：量子物理的硕果
II.化学篇：分析和结构化学的工具
III.医学篇：广阔的应用前景
IV.花絮：谁与争功？
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本帖一共被 2 帖 引用 (帖内工具实现)家园 IV. 花絮：谁与争功? 2002年五月在夏威夷举行的国际医学核磁共振年会堪称一场盛会，先是Purcell给了开场的第一个报告，接下来的日子里Lauterbur又在以他本人名字命名的报告(Lauterbur Lecture)中回顾了当年开发研究核磁共振成像技术的历程。我第一次有幸聆听Lauterbur的演讲，是在1995年，那一年适逢核磁共振五十周年纪念，Lauterbur应邀在实验核磁共振年会上演讲，他那神采飞扬，妙趣横生的演讲给我留下了深刻的印象。然而此时的Lauterbur已略显老迈，他迈向演讲台的蹒跚步履让人感叹时光的易逝。Lauterbur在历时一小时的报告里向人们展示了许多珍贵的历史，有在实验间隙拍摄的黑白照片，也有手写的实验记录。耐人寻味的是，报告快结束的时候，屏幕上出现了一张卡通，巨大的胡佛大坝几乎占据了整个画面，在画面的右下角，一只水獭正在夸夸其谈：“我虽然没有参加大坝的建设，但那是基于我的想法之上的。”(I didn’t participate in the building of the dam, but it was based on my idea.)
我当时只是对那场围绕着核磁共振成像发明权的争议略有耳闻，在座的听众也多是发出会心的一笑。然而随着Lauterbur和Mansfield的获奖，这场争议在2003年的岁末，再一次摆在世人面前。争议的主角，Raymond Damadian医生，先是在“纽约时报”，“华盛顿邮报”及“落山矶时报”买下了整版的版面以示抗议，接着又发起了签名信运动向诺贝尔奖委员会发难，一时间众说纷纭，好不热闹，有人甚至说是因为Damadian神创论的立场把他排斥在了领奖大门之外。
实事求是地讲，Damadian应该算是最早把核磁共振用于生物医学研究的人之一。早在1970年他便做了这样一个实验，把从人身上切除的肿瘤移植到老鼠身上，他观察到携带肿瘤的老鼠的核磁共振信号发生了变化。这一结果发表在1971年的《科学》杂志上，Damadian并前瞻性地预言了核磁共振作为临床诊断工具的可能性。这项工作直接启发了Lauterbur对成像技术的研究，Lauterbur在认识到这一发现的医学价值的同时，也敏锐地意识到如果不能进行空间上的定位，核磁共振在临床应用的可能性微乎其微。于是便有了那篇1972年发表在《自然》杂志上的著名文章。
Damadian后来成立了名为Fonar的公司，专门致力于开发可用于人体的核磁共振成像仪，并于1977年成功地对他的助手的胸腔进行了成像。然而在时间上，却比Lauterbur晚了五年，比Mansfield于1975年拍摄的第一个人的手指的图像也晚了两年。Damadian把他开发的第一台人体核磁共振成像仪命名为Indomitable，它现在收藏在华盛顿DC的Smithsonian博物馆。
Damadian和他的Indomitable
外链图片需谨慎，可能会被源头改因为工作的原因，我曾和一位担任过Fonar公司科学家的同仁有过接触，当我私下里向他打听对此事的看法时，他微笑着说：“如果Damadian不把过多的功劳据为己有的话，他将会得到人们更多的尊重。”(If Dr. Damadian hadn’t claimed too much, he would have been more respected.) 的确，从核磁共振成像问世的那天起，Damadian就一直是个有争议的人物，他曾就专利权的问题走上了法庭，官司一直打到了最高法院，最后以他的胜诉，GE赔偿一亿多美元告终。然而在同事中流传的一份法院判决书上却这样写到：“在原告的专利中，并无一处提到成像二字。”
也有人这样认为，Damadian早年的工作就足以使他得诺贝尔奖了，但因为诺贝尔奖委员会不喜欢他，在措词上玩了个猫匿，指明了是给成像，便把他排斥了在外。另据媒体的报道，Damadian也是被提名了的，所以他十月六日公布获奖者那天起了个大早去网站上查获奖者的名单。究竟是什么原因使Damadian榜上无名，只有等50年后诺贝尔奖委员会的文件解密后人们才能略知究竟了。值得欣慰的是，核磁共振成像这一新颖的技术，将继续在临床及医学研究中发挥其巨大的潜力，造福于人类。
--全文完--
本帖一共被 1 帖 引用 (帖内工具实现)家园 前两天正想着写个FMRI的东西，正是关于脑成像的。等老兄完了，看有无补充的 家园 好啊，期待中。我不是做fMRI的，但给他们当过小白鼠。 
家园 III. 医学篇：广阔的应用前景 据传说，当Lauterbur首先动了使用磁场梯度的方法来成像的念头时，他给MIT的化学教授John S. Waugh写了一封征求合作的信。Waugh当时已是权威级的人物，在固体核磁共振理论方面颇有建树。而且，隶属于MIT的Francis Bitter国立磁实验室技术力量雄厚，在位于剑桥Albany Street上一栋老旧的楼房里，号称同时拥有世界上最强和最弱的磁场。然而，Waugh不加思索地就把Lauterbur的信给扔到了垃圾桶里。因为当时科学家们面临的最大的挑战就是核磁共振的灵敏度太低，要想提高灵敏度，就要想方设法使磁场变得更均匀。如今，这位异想天开的年轻人居然提出要故意地使磁场变得不均匀，这样稀奇古怪的念头自然没有入Waugh的法眼。这个传说如果是真的话，Waugh的肠子恐怕已经悔青过好几回了。
Lauterbur的想法其实很简单，如果在现有的磁场上叠加一个稍弱的磁场梯度，那么处于不同位置的原子核就会有不同的共振频率，于是根据信号中的频率成分就可以进行空间定位。但是，怎样从一维的磁场梯度重建出二维甚至三维的图像，在当时却是一个莫大的挑战。当时X光断层扫描刚具雏形，计算机也还无法处理大量和复杂的计算。然而有志者事竟成，Lauterbur在不到两年的时间里，便在Nature杂志上发表了世界上第一篇关于核磁共振成像的论文。他使用的图像重建方法和Allan M. Cormack和Godfrey N. Hounsfield用于X光断层扫描的方法如出一辙，但Lauterbur本人宣称，他当时对Cormack和Hounsfield的工作完全不知情。Cormack和Hounsfield于1979年获得诺贝尔医学奖。
继Lauterbur之后，Ernst发明的傅立叶变换的方法被引进到了成像中，核磁共振成像因为可调的参数多，可以用来研究生物体中各种复杂的物理或化学现象，而很快成为热门的研究工具。后来，Mansfield发明了快速成像的方法，大大地缩短了成像的时间，使得临床的应用成为现实。如今，核磁共振成像仪遍布世界大大小小的医院和研究所，并为GE，Simens和Philip这三家主要的生产厂家带来了丰厚的利润。Lauterbur和Mansfield的获奖，可谓众望所归。
Paul C. Lauterbur和Peter Mansfield
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外链图片需谨慎，可能会被源头改核磁共振成像对医学研究的最大贡献当数脑功能成像。下图显示的是当实验对象受到视听觉刺激时，大脑的活动情况。
外链图片需谨慎，可能会被源头改利用核磁共振成像得到的脑神经纤维结构
外链图片需谨慎，可能会被源头改核磁共振拍摄到的心脏的收缩和舒张
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本帖一共被 1 帖 引用 (帖内工具实现)家园 【科学之弄人啊】不懂装懂，来田老师这儿点个卯，去食堂了，回见啦您！ 家园 多谢酋长光临！
家园 最近刚看到一个报道，是说已经可以通过“意念”来控制鼠标的移动 也就是说，已经可以知道脑袋里在想什么了。
呵呵，不过，其实是有些夸大。
具体的是这样的：
被试做一些COGNITIVE的活动，比如想象走路，运算等等，FMRI的手段，就知道这些活动所对应的脑部区域以及响应特征，经过分类后，把各个分类对应到鼠标的某种运动上去，比如左移，右移。
然后被试想象着和移动鼠标不相关的事情，努力的移动鼠标来走出迷宫。
有两个大难题，一个是被试怎么集中注意力，一个是大量的数据分析，而且是要做到相对实时，非常困难。
在FMRI中，数据分析相当关键。
家园 老大说的对。尤其是涉及到temporal-spatial correlation的实验，数据分析很重要。但现在用fMRI来研究各种复杂心理现象的文章越来越多，我不是专家，不知道这些文章有多少可信度。
有一个实验可能大家会比较感兴趣，是研究双语者的大脑分工的。结果发现那些从小在双语环境中长大的人，两种语言由大脑的同一个区域管辖。而对那些后来又学了一门外语的人，母语和外语在大脑中由不同的区域管辖。
就因为这个实验，当时我的一个美国同事还让我帮他找中国保姆来着，还指明了要让人家和小baby说中文。
家园 II. 化学篇：分析和结构化学的工具 曾经有人说过，核磁共振是一个“使化学产生了革命的物理学实验”(the physics experiment that revolutionized chemistry)。所以，该轮到化学家登场了。
1991年，58岁的瑞士化学家Richard R. Ernst已是功成名就，正马不停蹄地绕着地球领奖颁奖。在从莫斯科飞往纽约的泛美航空公司的班机上，他被机长告知了得诺贝尔化学奖的消息。在大西洋上空海拔一万多米的驾驶舱中，Ernst听取了来自瑞典皇家科学院，瑞士总统和他在苏黎士理工的同仁们的祝贺。据说，Ernst在说了不胜荣幸之类的客套话后，接着就问到：“谁是另外两个获奖者？”他急于想知道谁将和他瓜分那一百万美元的奖金。那年得诺贝尔化学奖的，只有Ernst一人。
Richard R. Ernst
外链图片需谨慎，可能会被源头改核磁共振能得到化学家的青睐，源于一种叫“化学位移”(chemical shift)的现象。产生这种现象的原因，是因为围绕原子核旋转的电子改变了原子核周围的磁场强度，因而使原子核的共振频率发生了位移。于是，通过检测原子核的共振频率，就可以推算出其所处的电子也就是化学环境，核磁共振波谱学便应运而生了。
然而Ernst以前的核磁共振实验，用来激发原子核能级跃迁的电磁波都是单一频率的。要想捕捉到不同共振频率的原子，科学家们必须不厌其烦地改变磁场的强度，以使原子核的能级和电磁波的频率吻合，这样的实验是极其繁琐和费时的。Ernst率先发明了用脉冲信号取代单一频率电磁波的方法，脉冲信号包含的丰富的频率成分能一次性的把不同共振频率的原子核激发，这样只要对采集到的信号做一个简单的傅立叶变换，就可以得到样品的完整的核磁共振谱。Ernst的工作大大地改变了核磁共振波谱学的面貌，他创立的脉冲核磁共振和傅立叶分析理论对日后的成像研究也有巨大的影响，因为现代的成像技术多是在傅立叶空间采集数据，然后通过二维傅立叶变换进行图像重建。
如今核磁共振波谱学已经被广泛地应用于分析化学与结构化学的研究中，在关于蛋白质结构的研究上，开始和传统的X光晶体衍射的方法平分秋色。虽然核磁共振的方法在分辨率上尚不及X光晶体衍射，但因为核磁共振能直接对溶液中的蛋白质进行分析而不需要生成晶体，所以它在研究蛋白质三维结构的形成以及蛋白质之间的相互作用上，有其独到之处。2002年，诺贝尔化学奖的一半颁给了另一个在用核磁共振波谱学研究生物大分子结构方面有杰出工作的瑞士化学家Kurt Wüthrich，也许是因为这次是和另外两个做质谱仪的科学家平分，或者是得奖多次产生了审美疲劳，这一次在医学界并没有掀起太大的波澜。
Kurt Wüthrich
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本帖一共被 1 帖 引用 (帖内工具实现)家园 现在化学系的核磁比物理系多多了 氢谱和碳谱的1D和2D核磁已经是有机化学的必备和必修课了。
不过在有些方面感觉还是不能代替X衍射，过去有一个很难结晶的天然产物（二萜），搞水溶液中的构象的时候，2D谱作了不少，roesy，noesy等可以提供很多argument，但终究还不是直接证据，最后还是一个洋人拿到了单晶解决了问题（不过是晶体状态下，还不是溶液里的）。