主题：【原创】关于世界制药行业药物开发的一点肤浅认识 -- 花老乔

全世界医疗方面的总开支对全球政治，经济以至个人生活均具有巨大影响。根据世界卫生组织及世界银行统计，2001年全球医疗总开支达3万亿美元。占发达国家GDP的14%，占发展中国家GDP的6%。根据美国药物研发和生产协会(PhRMA)2001年的统计，2001年全球药物总销售额达3900亿美元。全球药物销售额占全球医疗总开支的13.2%，发达国家占全球药物总销售额的82%，其中美国占44%，欧盟为21%，日本为13%，其他国家为22%。世界制药业是一个高利润工业，处方药的利润可达20%，在美国则达到了40%。预计在未来的十年里，亚洲国家特别是中国和印度经济，因为其持续高度的发展将对制药业产生巨大影响。世界制药业相对于其他工业领域而言是一个比较复杂的行业。影响世界制药业的因素有以下几个方面：

Ø 外部因素: 这其中包括社会因素，政治，经济，政府，条例，规则，国内及国际贸易，消费者，医疗体系，医疗工作者等等。世界制药业本身对这些外界的影响是极其有限的。

Ø 内部因素: 这些因素可以通过自身的改进而产生巨大影响。其中增加科研效率和生产效率是当务之急。在现有环境下，世界制药业面临激烈竞争，这其中包括后续药物（pipeline）过弱，科研生产效率（R&D productivity）下降，来自政府和医疗保险组织的价格压力；专利过期药物的竞争及科研生产力的下降。

外界因素是世界制药行业必须面对的问题，是世界制药行业自身无法控制的因素。但是内部因素是世界制药行业自己可以改进的方面，但是制药行业是一个传统的行业，同时又是一个和现代科技紧密相关的行业，现在科技的发展直接影响到制药行业的效益问题。就科技而言，在90年代至今有以下几个方面：

在谈到药物研发，就要看看药物研发的历史，药物研发的历史如下：

在过去50年间，药物开发过程经历了巨大变化：

Ø 100年前：自然产物为药物。

Ø 过去几十年：采用动物筛选。

Ø 50年代：药物来源于天然产物。

Ø 70年代：分子靶标作为药物开发基础。合理的药物设计。

Ø 80年代：电脑及结构为基础的药物设计。

Ø 90年代：高效率筛选（HTS）及结合化学。

Ø 2000年：自动化，基因学，蛋白学，TOS, DOS, FOS, MPS。

从90年代至今，以下的几个科技发展对药物研发行业起到了重要的作用：

Ø 先进的技术：90年代，除了基因工程和蛋白质工程的发展以外，在提高制药的研发效益方面，组合化学，高效筛选和化学信息学也被作为先进的技术用以提高研发的效益。基因工程和蛋白质工程给制药行业展现了一个美好的前景，但是由于技术方面的局限性，基因工程和蛋白质工程还不可能达到预期的效果。但是组合化学，高效筛选和化学信息学确实是得到了广泛的应用。

组合化学（Combinatorial Chemistry）的发展经历了和基因工程同样的发展过程。组合化学是以先进的合成技术和合成过程，在短的时间里快速地合成出大量的化合物收藏。组合化学的概念来源于多肽的合成，此概念得到了诺贝尔奖的承认。由组合化学而产生的化合物的收藏可以为高效筛选提供一个有效的化合物平台，提高高效筛选的效益。但是组合化学手段，虽然比较先进，但是存在着不可避免的缺陷。由于有机合成的复杂性和多样性，使得组合化学的概念和现实的差距在实践中表现的极其明显。组合化学基本上是一个失败。

高效筛选（HighThroughput Screening---HTS）是另一个在90年代兴起的新技术。高效筛选的基本概念也是来自于药物研发工业化。现阶段，高效筛选的速度可以达到每天筛选100,000到200,000个化合物，世界大的制药公司，如辉瑞，施贵宝，戈兰素史克等都投入了大量的资金建立自己的药物开发工厂，主要是运用高效筛选的手段来找出有生物活性的化合物（Hit）。尽管药物公司投入了大量的人力和物力，但是药物研发的效益并没有得到有效的提高；由于分子生物学和检测技术的局限性，蛋白靶标发现和检测方法有待于进一步地解决。高效筛选自动化，高效筛选自动化使用的设备极其昂贵，但是设备的标准化需要进一步的提高。现在常用的容器是96位置的小型容器，使用这种容器每筛选500,000个化合物的费用为一百万美元。为了减少费用，引进了384，1536和3456位置的容器，这对于自动化设备的开发有了进一步的要求。计算机和软件的开发，大规模的高效筛选对于数据处理和设备检测敏感度的要求极其严格。在这两个方面还有待于提高。生物信息学（Bioinformatics）的相对不成功也说明了计算机软件不能够满足基因工程和蛋白质工程发展的要求。

化学信息学（Cheminformatics）是一门比较新的学科和药物研发发面。化学信息学的范畴很广泛，但是其主要目的是协助提高药物研发的效益，帮助更好地理解化学空间和生物空间相互之间的关系和提高药物研发过程的管理。计算机辅助的药物开发是化学信息学的一个主要发展领域，如计算机辅助模拟蛋白质靶标的有效结合点（Binding site）和蛋白质靶标的形状（Shape），或是根据蛋白质靶标的立体结构寻找到有效的结合点，这样可以有效地设计化合物的结构，同时进行计算机模拟高效筛选；计算机辅助药物设计的另一个关键的领域是模拟化合物的ADME/T（吸收，分布，代谢，排泄/毒性）的性质，使设计出的化合物更适合以人体的机制，减少毒性和副作用。化学信息学的另外的领域包括化合物数据库的管理，药物化学试剂的管理，组合化学反应的设计，化合物结构和生物活性（SAR）的分析，高效筛选数据的分析，“像药”型化合物性质的分析，药物化学反应的设计和咨询，自动化设备的管理，分析设备的管理，药物化学实验数据的管理。。化学信息学在天然产物分离具有重要的作用，利用计算机辅助的天然产物的结构分析可以加快天然产物的开发。数据库的管理和分析可以用统计学的方法对化合物及其性质的规律和相关性进行研究，从而使药物化学的研发达到理想的效果，并且大幅度地提高药物研发的效益，在天然产物分离方面则是天然产物分析和分离过程系统化，同时大幅度地提高天然产物研发的效益。

这里没有讨论基因工程和蛋白质工程，这是一个很大的篇幅，并且基因工程和蛋白质工程消耗了很大的人力，物力和财力，但是其结果对于药物开发并没有起到实质性的作用，可能要在几十年以后基因工程和蛋白质工程的成效才会体现出来，因为这些是需要生物科技，计算机技术，设备等很多领域的配合。传统而言，药物开发集中于300个到500个生物靶标，基因工程和蛋白质工程提供出了12000个靶标，如何发现和验证这些靶标将是生物科技的主要课题。美国NIH的主管最近提出了人类对疾病乃至生物的理解还是相当的差的。所以，对于基因工程和蛋白质工程就不在这里废话了。

以上写的只是一个科普性短文，旨在向西西河的网友们简单地介绍一下药物研发的一些简单的东西，和肤浅的认识。

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