主题：【原创】药的故事：6-巯嘌呤 -- 兰凯

勇敢，这是白血病患儿的父母最常用来描述他们和疾病做斗争的孩子的一个词。他们的治疗里经常有注射，穿刺，化验。这些都是进行化疗所必然经历的过程。虽然痛苦，现代的化疗为许许多多的患儿家庭带来了希望。

血癌，又叫白血病，是一种常见的癌症。在美国每年大约有两千五百个孩子被诊断出血癌，这是最常见的儿童癌症，尤以两到五岁的孩子里发病率最高。然而，值得这些患儿和他们的家长欣喜的是，儿童急性血癌的治愈率是比较高的。诺贝尔生理和医学奖获得者伊莱昂（Gertrude B. Elion）在1988年她的获奖演讲中提到，在二十世纪四十年代急性血癌的儿童的平均预期是三到四个月，而到了八十年代，长期的治愈率达到了约百分之八十。

这个治愈率的巨大提高主要是由药物的化学疗法的发展带来的，而不是因为放射疗法或者手术疗法的进步。第一种有效的抗血癌药物是6-巯嘌呤，是由宝威公司（Burrughs Wellcome, 现在是葛兰素史克公司）的希钦斯博士（George Hitchings）和伊莱昂共同开发出来的。他们一起在宝威公司研究实验室合作了三十年。1988年他们和英国科学家布莱克共同获得了当年的诺贝尔生理和医学奖。诺贝尔奖评审委会评价他们的工作有“基础性的重要意义”，因为他们开拓了药物的理性设计与合成：有选择性地进行有特定结构的药物分子合成。

6-巯嘌呤所属的巯嘌呤类药物，如今是治疗急性血癌的主力药物，没有它们，血癌的治愈率会大大降低。另外巯嘌呤类药物现在也被广泛应用于自身免疫疾病如克隆氏病（Crohn’s disease）的治疗。

6-巯嘌呤的结构

1942 年，宝威公司的希钦斯博士开始寻找治疗恶性肿瘤的新药物。当时希钦斯被核酸领域的研究所吸引。在上世纪四十年代，虽然DNA的结构还没有被解析出来，但是人们已经知道它含有碱性的芳香杂环化合物：嘌呤和嘧啶。基于已知的磺胺药通过影响细菌吸收营养物而杀菌的机理，希钦斯预测有可能通过破坏核酸的生物合成来达到停止病菌或癌细胞的生长。于是他想研制出一种化学药物，它们的结构与正常核苷酸组分相似，因而能够作用在细胞内；但是又不完全同，正是这样的不同足以干扰 DNA 的合成。

希钦斯和伊莱昂

伊莱昂于1944年作为希钦斯的助手参加到这个研究中。这个课题的新颖很快就把她深深吸引住了，加上和希钦斯的愉快的合作以及在这里可以自由地学习从有机化学到生物化学，药学，生物学等各学科的最新知识，伊莱昂决定放弃了她正在攻读的布鲁克林理工学院的博士学业。无疑，对于她个人抑或对于科学，这都是一个非常明智的决定。于是，尽管当时嘌呤类化合物还很少被研究，而且只有少数的嘌呤以铜和银盐的形式被纯化结晶分离出来，伊莱昂就已经用那时还很少见的质谱仪等最先进的仪器集中研究嘌呤类化合物了，这个研究将成为她今后研究生涯的焦点。

希钦斯和伊莱昂都有强烈的用化学来促进药物发展的愿望。对伊莱昂来说，她亲爱的祖父在她15岁那年死于癌症以及她的未婚夫1941年死于心脏感染决定了她的职业选择。希钦斯则在12岁的时候目睹了父亲经过病痛长期折磨而辞世的过程。

1951年，希钦斯和伊莱昂用干酪乳杆菌试验了100多种嘌呤类化合物以检测生物活性，6-巯嘌呤也在其中。伊莱昂欣喜地发现，用一个硫原子取代次黄嘌呤上的氧原子的6-巯嘌呤是一种很好的嘌呤抑制剂。正是因为化学结构与次黄嘌呤相似， 6-巯嘌呤能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程，干扰细胞内DNA的生物合成, 从而阻止癌细胞分裂。临床测试随后在纽约的斯隆凯特林癌症研究所展开，首先在老鼠身上，然后在血癌患儿身上。1953年，6-巯嘌呤通过了美国食品和药品管理局批准上市。这是一个现在无法想象的高速度。此时距6-巯嘌呤被合成出来仅仅两年，而临床测试才开始了十个月的时间。

希钦斯和伊莱昂的30年的合作异常高产。他们的为宝威公司研制出了很多重要药物：除了6-巯嘌呤， 他们还研制出了抗疟疾药物达拉匹林（Pyrimethamine，Daraprim)；防止器官移植排斥作用的依木兰（Azathioprine，Imuran）；治疗痛风的别嘌醇制剂（Allopurinol，Zyloprim)；治疗脑膜炎, 败血病，呼吸道，尿道感染的增效磺胺（甲氧苄啶，Trimethoprim)；他们开发出了第一个抗疱疹性败血症的阿昔洛韦（Acyclovir， Zovirax)。他们的工作甚至为后来的抗艾滋病的药物AZT研发开创了道路。每当后来希钦斯做报告的时候，他总是说到他最美好的研究生涯就是伊莱昂给他做助手的那段时间。

希钦斯和伊莱昂分别于1998年和1999年去世。他们的同事, 梅约医学院（Mayo Clinic College of Medicine）的威士波姆博士（Richard M. Weinshilboum）后来说，“这两位科学家的研究生涯代表了二十世纪药物研究的一个缩影。我不认为还能找到比他们更完美的楷模了。”

• ※ 西河文萃 第24期 2009年7月1日 ※ 上